近日，FDA更新调整了预防COVID-19疫苗的紧急使用授权指南。FDA指出，发布本指南是为了向COVID-19疫苗紧急使用授权请求的发起人提供有关支持根据，用于在COVID-19突发公共卫生事件期间预防COVID-19的研究性疫苗。
COVID-19大流行对全球健康造成了极大的挑战。商业疫苗制造商和其他实体正在使用包括RNA、DNA、蛋白质和病毒载体疫苗在内的不同技术开发COVID-19候选疫苗。
但在新冠变异毒株不断出现的大背景下，疫苗也需不断升级，怎样的疫苗才会得到FDA的优先授权？最新的指南做了详细说明，一起来看看。
什么情况下可以为新冠疫苗颁发EUA？
FDA可以在确定满足以下法定要求后发布EUA：
1、美国卫生与公众服务部部长在2020年3月27日的EUA声明中提到的化学、生物、放射或核(CBRN)制剂(SARS-CoV-2)可导致严重或威胁生命的疾病或状况。
2、根据可获得的全部科学证据，包括来自充分和良好对照试验的数据（如果有），有理由相信该产品可能有效预防、诊断或治疗由SARS-CoV-2引起的严重或危及生命的疾病或病症。
3、当用于诊断、预防或治疗已识别的严重或危及生命的疾病或病症时，产品的已知和潜在益处超过了产品的已知和潜在风险。
4、没有用于诊断、预防、治疗疾病或病症的产品及替代品。
对于正在开发用于预防COVID-19的研究性疫苗，任何关于EUA的评估都将根据目标人群、产品特性、临床前和人体临床研究数据进行逐案评估产品，以及与产品相关的所有可用科学证据。
FDA表明在一项或多项临床试验符合预定成功标准的中期结果之后，会批准COVID-19疫苗的EUA，允许该疫苗快速和广泛地部署给包括健康人在内的数百万人使用。在这种情况下，对于有足够生产信息以确保质量和一致性的COVID-19疫苗，颁发EUA需要FDA根据至少一个设计良好的数据确定疫苗的益处大于风险，以清晰和令人信服的方式证明疫苗的安全性和有效性的3期临床试验。同时，FDA期望在提交EUA请求和颁发EUA后，申办者应继续在正在进行的试验中收集数据，并努力尽快提交生物制品许可申请(BLA)。
FDA提出申请新冠疫苗EUA的关键建议
考虑提交COVID-19疫苗EUA请求的申办方应尽早联系生物制品评估和研究中心(CBER)的疫苗研究和审查办公室(OVRR)，讨论对申办者特定疫苗的期望和考虑。FDA还建议疫苗赞助商与CBER的合规和生物制品质量办公室(OCBQ)、制造和产品质量部进行早期沟通，以讨论与特定疫苗制造相关的设施问题。
为了促进对COVID-19疫苗EUA请求的完整和及时审查，包括安排FDA VRBPAC会议，应在提交EUA请求之前提交以下信息：
1、化学、制造、控制信息和数据的详细描述应在提交EUA请求前至少一个月提交给相关的新药申请研究(IND)。
2、FDA强烈鼓励疫苗申办者在任何中期分析完成后24小时内通知FDA，在此基础上计划提交EUA请求，联系OVRR，并讨论提交EUA请求的拟议时间表。
图片
为新冠疫苗颁发EUA请求的优先级
EUA的签发是酌情决定的。FDA决定审查和处理EUA请求，并在符合相关法定标准时最终发布EUA，这种行动对于在紧急情况下保护公众健康是必要的。当FDA评估根据EUA使用的研究性COVID-19疫苗时，FDA的审查包括：严格评估产品质量，包括确定生产产品的设施符合适当的标准；评估临床试验的实施；和评估试验数据的完整性。
此外，鉴于需要解决紧迫的公共卫生优先事项，FDA可能需要在其收到的COVID-19候选疫苗的EUA请求中进一步优先考虑。当前，FDA可能拒绝审查和处理进一步的EUA请求，除了那些在指南“预防COVID-19疫苗的紧急使用授权”中描述的制造过程和临床试验计划的开发过程中与FDA持续合作的疫苗的请求。这些COVID-19疫苗开发人员将在整个开发过程的早期和整个开发过程中受益于FDA的反馈。因此，他们的EUA请求更有可能包含证明EUA颁发是适当的所需的综合数据和信息，并且FDA更有可能能够确认EUA请求中提交的临床和制造信息的有效性。
关于新冠疫苗EUA申请中
应包括的信息和数据的建议
1）监管
COVID-19疫苗EUA申请中应提交以下信息:
1. 对产品及其预期用途的描述，提交的内容应包括以下详细信息：EUA下的拟议用途；根据EUA使用的建议给药方案和给药方法；给药方案的基本原理；支持在以下人群中使用、剂量和管理疫苗的信息（如适用）：成人，儿童，和其他特定人群（例如，老年人、怀孕或哺乳期个体、免疫缺陷个体）。
2. 产品的可用安全性和有效性信息。
3. 风险和收益的讨论，包括有关SARS-CoV-2构成的威胁的可用信息，以及根据EUA的拟议用途，产品将如何解决该威胁。EUA申请中对风险和收益的讨论应包括对EUA下拟议用途的风险和收益的评估，包括对以下内容的讨论：为降低风险或优化收益而采取的任何步骤；任何建议的限制以确保安全使用；不应使用产品的任何情况（即禁忌症）；在使用EUA产品之前应考虑的重要信息。
4. 对产品的需求，包括识别任何已批准的替代产品及其对拟议用途的可用性和充分性；
5. 对产品FDA批准状态的描述；产品是否处于研究申请中（例如，如果IND生效或已提交）；产品是否在国外被批准用于拟议用途或其他用途；外国或国际组织（例如世界卫生组织(WHO)）使用医疗产品的信息。包括：相关IND编号和临床试验阶段的简要说明；相关的Pre-IND编号；相关的MF编号和内容的简要说明。
6. 与FDA批准的包装说明书相当的信息；提供给医疗保健专业人员或授权疫苗管理人员的“情况说明书”草稿，以及提供给产品接受者的草稿，以及在紧急情况下提供此类信息的计划。
7. 有关供应链的信息，这将有助于FDA评估疫苗对其预期接受者的预期可用性以及预期的储存和分发条件是否会影响疫苗的安全性和有效性，包括以下详细信息：产品是供应给美国政府还是供应商管理库存(VMI)；预期的成品数量和生产基地的激增能力；疫苗分销商的详细信息和分销计划。
2）化学、制造和控制
EUA请求应包括有关化学、制造和控制的信息；产品（如果获得授权）正在或将要生产的每个场所的列表，每个场所的相关信息，以及生产场所在当前良好生产规范(CGMP)要求方面的当前状态。
如上所述，为了促进对EUA请求的完整和及时的审查，FDA希望在相关IND可用时提供制造过程和控制的详细描述，但在提交EUA请求之前不少于一个月。在提交EUA请求时无法获得的任何制造和过程控制数据应在提交EUA请求之前与FDA讨论并在提交中确定。
在申办者发出上述意向提交EUA请求的通知后，FDA将继续与申办者合作，解决因现场访问或提交的其他信息而导致的任何必要的生产现场问题。FDA将使用所有可用的工具和信息评估每个生产场所的CGMP合规性。
1. 制造
应提交足够的数据来支持原料药 (DS) 和制剂 (DP) 的生产，以确保生产的疫苗产品的质量和一致性。FDA 通常期望每个制造设施至少有三个过程性能认证 (PPQ) 批次，以支持疫苗质量的一致性。此外，特定单元操作的关键过程参数和过程控制应进行鉴定/验证。应提供证据，证明所有 DS 和 DP 制造场所，包括测试场所，均已充分合格/验证，以确保设备/过程符合所有预定规格/预期目的，并且生产过程受到控制并在符合 CGMP 的质量监督下运行 要求。如果不止一个生产设施用于生产 DS 和 DP，则应提供数据以支持生产场所之间疫苗质量的一致性。
2. 原料药和药品管制
应提供如下所述的产品数据，以支持FDA关于疫苗安全性和有效性的确定：
a. 证明制造中使用的关键源材料得到充分控制的文件，包括细胞库和病毒库的历史和资格，用于细胞培养和病毒生长的所有动物源性材料的鉴定，以及DP赋形剂。
b. 潜在外来因子的评估和缓解计划。
c. 证明DS具有充分特征的数据，以便识别和理解影响性能和稳定性的关键特性。
d. 对制造的所有阶段的质量控制系统的详细描述，包括过程中/中间产品质量的测试程序以及放行的DS和DP质量。
e. 所有质量指示分析的分析方法和鉴定/验证数据。预计用于评估关键疫苗质量（如纯度、身份和效力）的测定的验证数据。
f. 在第1、2、3阶段和EUA批次中引入的DS和DP开发历史和制造变化，包括DS批次与这些变化的分析可比性。应提供质量放行数据和补充特性测试，以评估变更对DS质量属性的影响。
g. 所有临床研究和每项研究中使用的DP批号的表格列表，包括DS批次谱系、使用的制造工艺和制造地点，以及临床研究中使用的所有临床批次的分析证书(CoA)和有关信息任何已启动但未接受放行的批次。
h. 稳定性计划，包括安全性和稳定性指示测试以及来自所有开发、临床和商业批次的可用稳定性数据。支持短期稳定性的数据，反映运输和配送过程中以及诊所中的储存条件，涵盖从剂量准备到预期给药的时间。
i. 应为EUA下使用的所有DP批次制定适当的质量规范，最终疫苗批次的检测结果应在产品分发时提交给IND。
j. 无菌工艺信息，包括适当的验证研究。
k. 无菌过滤和灭菌过程的描述，以及验证研究。如果适用，还应提供容器封闭系统的除热原。
l. 应验证储存条件，包括容器密封完整性，并提供此信息。
3. 设施
a. 应提交设施信息以证明设施规模合适且设计充分，可防止污染、交叉污染和混淆。
b. 应为所有实用程序提供实用程序信息，包括验证信息。对于供暖、通风和空调(HVAC)系统，重要的是通过在需要时包括区域分类、压差和遏制功能来展示控制。
c. 制造设备应合格，并提交DS和DP关键设备清单。
d. 应验证设施和设备清洁，并应提交验证以供审查。
e. 应建立一个质量控制部门，负责监督制造，审查和放行组件、容器和密封件、标签、中间材料和最终产品。质量控制部门应负责批准验证协议和报告、调查偏差以及制定纠正和预防措施。
3) 安全性和有效性信息
EUA请求应包括以下安全性和有效性信息：
1. 用于评估临床终点的生物测定
应确定用于评估支持EUA要求的临床研究的研究终点的诊断性生物测定。FDA希望提交最终检测方法的标准操作程序(SOP)和验证报告，以及已对临床样本进行检测的所有实验室的清单，以支持EUA的要求。
2. 非临床
a.应提供为支持疫苗有效性和安全性而开展的非临床研究清单（例如与疾病增强、生物分布、脱落和减毒相关的标志物的表征），以及所有正在进行的非临床研究的研究完成和提交最终研究报告的时间表（如适用）。
b.应提供发育和生殖毒理学(DART)研究的最终研究报告（如果有），或研究完成和提交最终研究报告的时间表，以便告知孕妇可能紧急使用疫苗。
3. 临床
a. FDA承认有可能根据对第3期疗效研究的临床终点的中期分析，为COVID-19疫苗申请EUA。发布EUA需要确定疫苗的已知和潜在益处大于已知和潜在风险。预防性COVID-19疫苗可能用于数以百万计的个体，包括健康个体，足以为评估疫苗的益处和风险以及支持颁发EUA提供信息的数据，不仅包括满足研究的预先指定的成功标准。标题为“预防COVID-19的疫苗开发和许可”的行业指南中描述的主要疗效终点（即安慰剂对照疗效试验的点估计值至少为50%，具有适当alpha的下限-围绕主要疗效终点估计值>30%的调整置信区间），以及其他安全性和有效性数据。
b. 对COVID-19疫苗的EUA请求应包括从使用该疫苗进行的1期和2期研究中积累的所有安全性数据，重点是严重不良事件(SAE)、特别关注的不良事件和严重COVID-19病例。在提交EUA请求时，第1阶段和第2阶段的安全数据可能会比第3阶段试验的可用安全数据的持续时间更长。第1阶段和第2阶段的数据旨在补充正在进行的第3阶段研究的安全性随访数据。
c. 第3阶段研究的数据应包括完成完整疫苗接种方案后至少两个月的中位随访时间，以帮助提供足够的信息来评估疫苗的效益风险概况，包括：不良事件；研究对象中出现严重COVID-19疾病的病例；以及发生在对疫苗的适应性（而不是先天）和记忆免疫反应产生保护作用的时间范围内的COVID-19病例。
此外，如果没有包含以下内容的第 3 阶段数据，FDA预计无法做出有利的利益风险确定来支持EUA：
1、在方案规定的随访期间收集足够数量的受试者的局部和全身性不良反应，以表征参与试验的每个方案规定的年龄组的反应原性；
2、在数据库被锁定以准备提交EUA请求之前收集的所有安全数据，包括高比例的注册受试者（人数远远超过3000名疫苗接种者）接受SAEs；和完成完整疫苗接种方案后至少一个月的不良事件的特别关注。
3、研究对象中有足够的重症COVID-19病例支持疫苗诱导的ERD的低风险（安慰剂组中总共有5个或更多重症COVID-19病例）。
d. 对先前感染过SARS-CoV-2（可能无症状）的个体进行疫苗安全性和COVID-19结果检查很重要，因为在EUA下接种COVID-19疫苗之前不太可能进行先前感染的筛查。因此，EUA请求应包括安全性和有效性终点的亚组分析，这些终点由研究开始时的先前感染状态分层，由疫苗接种前血清学或病史确定。
e. EUA请求应包括对根据EUA接种疫苗的个体的安全性（包括死亡和住院以及其他严重或临床上显着的不良事件）进行积极随访的计划，以便为正在进行的利益风险确定提供信息，以支持继续进行EUA。
在发布新冠疫苗EUA后
继续进行临床试验的考虑因素
FDA不认为COVID-19疫苗获得EUA可以作为停止正在进行的临床试验中盲法随访的理由。EUA请求应包括将实施的策略，以确保有足够数量的受试者完成正在进行的疫苗临床试验能够充分评估长期安全性和有效性（包括评估与疫苗相关的ERD以及随着时间的推移免疫力减弱而降低的有效性）。这些策略应解决正在进行的试验将如何处理研究参与者的后续信息丢失，即那些选择退出研究以便在EUA下接受疫苗的人。
来源：Being科学公众号
网友评论