PheWAS，全表型组关联分析(又称反向GWAS)，是考察全表型组范围所有表型与某一SNP之间的关联的方法。其主要是为了弥补GWAS在全基因组范围发掘基因多效性方面的不足(GWAS中一个表型在全基因组中找关联，这种可能会让你找到相关联的基因，但是可能该基因还会影响其他表型）。
目前PheWAS主要应用于人类疾病研究。在医学上，PheWAS已经成功用来鉴定SNP与全表型组之间的关联，这主要得益于可用的EMR（电子医疗记录系统）数据的增长。这种以无偏的方式进行真正全表型组关联的能力能够最终可以成为发现新的遗传关联、深入理解疾病机制并确定是否存在多态性和变异途径，从而使人们对整个表型的多种疾病具有广泛的易感性。
PheWAS不仅可以验证GWAS鉴定的基因-表型关联，而且能挖掘GWAS未发现的多效性遗传变异位点；发现药物新靶标，从而加速医药产业的发展。接下来就给大家分享一篇PheWAS结合GWAS的优质文章思路。
题目:Genetically mimicked effects of ASGR1 inhibitors on all-cause mortality and health outcomes: a drug-target Mendelian randomization study and a phenome-wide association study
杂志：《BMC Med》
影响因子：IF=9+
发表时间：2023年7月
研究背景
去唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）相对于目前使用的一些脂质调节剂（即他汀类药物和依折麦布）而言，抗ASGR1中和抗体对血清胆固醇具有协同作用，ASGR1可能是降低胆固醇和预防心血管疾病（CVD）的治疗靶点。因此作者利用孟德尔随机化，全表型组关联分析、共定位分析等研究了基因模拟的ASGR1抑制剂对全因死亡率和任何可能的不良反应的影响。
研究发现
作者使用rs186021206（MAF 0.46%）以及rs55714927和rs150688657（r2<0.001，MAF>1%），来遗传模拟ASGR1抑制剂。在主要分析中使用了与LDL胆固醇最密切相关的SNP，并将所有相关SNP及其相关性纳入敏感性分析。
研究发现基因模拟的ASGR1抑制剂与更长的寿命有关，而他汀类药物和PCSK9抑制剂的方向是积极的。在低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B方面以及使用替代SNPs方面的发现是相似的，即ASGR1抑制剂的两个独立的常见SNPs和目前使用的脂质调节剂的所有相关SNPs及其相关性。
研究发现基因模拟的ASGR1抑制剂与较低的apoB、TG、apoA、总胆固醇、自我报告的高胆固醇风险和CAD风险以及较高的HDL-胆固醇有关（下图1）。尽管女性与TG和HDL-胆固醇的相关性比男性更强，但这些相关性在性别上基本相似（下图1）。与目前使用的脂质修饰剂相比，基因模拟的ASGR1抑制剂与apoB和TG的相关性更强（下图1）。研究发现，基因模拟的ASGR1抑制剂与较高的ALP、AST和GGT以及较低的白蛋白相关，男性与ALP的相关性比女性更强（下图1）。这些相关性在目前使用的脂质调节剂中并不明显（下图1）。基因模拟的ASGR1抑制剂与胆结石、肥胖或糖尿病几乎没有关联（下图2），尽管与HbA1c呈反比（下图1）。然而，基因模拟的他汀类药物和依折麦布与HbA1c呈正相关（下图1）。
图1：与目前使用的脂质调节剂相比，基因模拟的ASGR1抑制剂对25种先验健康结果中有12个显著结果。
图2：与目前使用的脂质修饰剂相比，ASGR1抑制剂对25个先验健康结果中有13个不显著结果。
经过质量控制和排除，共纳入了1951个总体样本、1600个女性和1523个男性PheWAS表型。曼哈顿图显示了1951种表型的基因模拟ASGR1抑制剂的-log10转换p值（下图1）。多重比较校正后，基因模拟的ASGR1抑制剂与红细胞特征（血红蛋白浓度、红细胞比容百分比、红细胞计数和网织红细胞计数）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）和C反应蛋白（CRP）呈正相关，与钙和性激素结合球蛋白（SHBG）呈负相关（下图2）。这些关联在性别上没有差异，大多数关联对于目前使用的脂质改性剂来说并不明显（下图2）。然而，他汀类药物与钙和SHBG的负相关也很明显，尤其是在女性中（下图2）。
图1：基因模拟的ASGR1抑制剂在英国生物库1951表型上的曼哈顿图
图2：在现象范围的关联研究中ASGR1抑制剂对健康结果的基因模拟作用
作者对低密度脂蛋白胆固醇进行共定位分析，每个结果都很显著。具有两个特征的共享变量的后验概率大于0.80。所有显著结果的共定位分析一致认为rs186021206是两个性状的后验概率最大的变体，除了对SHBG的分析确定了rs575551804。
文章小结
作者进行了一项药物靶点孟德尔随机化研究，以评估ASGR1抑制剂对全因死亡率的遗传模拟影响，以及与脂质特征、CAD和可能的不良反应（即肝功能、胆结石、肥胖和2型糖尿病）相关的25种先验结果。还对1951种与健康相关的表型进行了一项现象范围的关联研究，以确定任何新的影响。将发现的关联性与目前使用的脂质改性剂进行比较，使用共定位进行评估，并在可能的情况下进行复制。本文的亮点就在于孟德尔结合PheWAS和共定位分析，相对于普通的孟德尔随机化而言更容易让审稿人眼前一亮，如果你也想冲击高分SCI，可以尝试一下这个思路哦！
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