Notch信号传导通路

Notch信号传导通路是决定细胞命运的最重要的通路之一。Notch通路比较复杂，主要由四部分组成：Notch受体、Notch配体、CSLDNA结合蛋白、下游靶基因。其中任何一个因素改变都会对Notch信号通路传递产生影响。

Notch受体和配体都是细胞表面的单跨膜蛋白。哺乳动物有四种不同的Notch受体，分别是Notch1、Notch2、Notch3和Notch4。人体有5种Notch配体，分别是Jagged 1、Jagged 2、Delta 1、Delta 3和Delta 4。

相邻细胞间通过Notch配体与受体相互作用来调控细胞分化、增殖和凋亡。Notch配体与受体结合后触发Notch信号的活化，引发2次蛋白水解反应，生成有活性的NOTCH片段（NOTCH-ICD）。活性片段进进一步转移到细胞核，结合效应蛋白和转录激活蛋白，调控蛋白表达。Notch信号调节机体正常发育的一些关键步骤，所以，该通路的某些分子发生突变，或者其下游事件发生改变，都会导致恶性肿瘤的发生。

Notch信号传导通路广泛参与了恶性肿瘤的发生发展。Notch信号传导通路发挥致癌作用，导致细胞在增殖、细胞周期抑制、分化、和凋亡的过程失调和失控，造成了细胞的转化及恶性化，最终导致了恶性肿瘤的发生。

1.Notch信号传导通路中的某些分子的DNA突变与恶性肿瘤的发生发展有着 广泛而密切的关系。
Notch 信号在许多癌症中失调，缺陷陷信号与许多疾病有关，包括 T-ALL (T 细胞急性淋巴性白血病) ，CADASIL (脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病) ，多发性硬化症(MS) ，法乐氏四联症，阿拉吉欧综合症和许多其他疾病状态。

Notch受体及配体在多种恶性肿瘤细胞中均有大量表达。研究发现，几乎所有的人类急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）都高表达Notch 1或者Notch 3。最新的研究表明，大部分T-ALL患者体内都存在Notch 1的活性突变。近年来，有大量研究证实Notch 1和Notch 2可在非小细胞肺癌（NSCLC）中高度表达。除了对NSCLC细胞的增殖具有高度的促进作用，Notch信号传导通路还可以介导NSCLC通过循环系统和淋巴系统转移到人体的其他部位。

在神经胶质细胞瘤中，发现Notch 1以及Notch配体Delta 1和Jagged 1高度表达。在肾脏细胞癌中，发现Notch 3大量表达。在早期食管癌中发现功能丧失性Notch 1突变；而晚期T细胞白血病和B细胞淋巴瘤发现功能获得性Notch 1突变。

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被描述为相互作用的 Notch1-DLL4复合物的晶体结构被预测发生在两个细胞之间(PDB ID: 4XLW
2.Notch信号失调也可导致恶性肿瘤发生。

对胰腺癌病人的研究表明，Notch信号传导系统可活化且Notch受体和配体的大幅度上调。另外，Notch也可以作为致癌基因Ras的帮凶促进上皮细胞癌的发生发展。

EB病毒可以产生一种名为EB核抗原2（EBNA2）的蛋白质，该蛋白质可以模拟胞内域（intracellular Notch，ICN），进入细胞核，在相关辅助因子的参与下，与CSL蛋白相结合并使之活化，激活下游的靶基因的转录，诱发恶性肿瘤。

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Enhancer remodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small cell lung cancers | Nature Communications