文献分享：ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG在肿瘤治疗的研究

本人邓欢，去年成功推免至中国科学院大学，研究方向肿瘤学，目前主要在学习生信数据挖掘和肿瘤免疫微环境等，在后面的分享过程中主要分享自己学到的生信方面操作以及肿瘤免疫微环境相关的文献解读，现已发表meta分析相关论文6篇，欢迎大家与我交流。

今天给大家分享的是一篇来自免疫微环境的文献，文献较新，文末附有文献和附件的PDF以及本人制作的思维导图百度云链接，有需要的小伙伴可自行下载，废话不多说，让我们来解读一下这篇发表在Science Advances大作吧！

文章封面.png

摘要部分

作者主要介绍了ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG纳米组件的组成，内核是由Fe2+和多柔比星（DOX）构成，外面覆盖了可在完全降解的非晶碳酸钙（ACC），最后外层用连有PEG的树枝状高分子或叶酸分子修饰，从而利用Fe2+导致的铁死亡以及DOX导致的细胞凋亡，当然DOX也可协同Fe2+共同促进铁死亡，该纳米组件有望进入临床，提高抗癌作用，同时还能减轻毒副作用。

PS:为了方便，后面都用英文缩写代替中文

背景

作者首先指出纳米技术在癌症治疗中的巨大作用，无机纳米材料备受研究人员的关注，进步将视线转到碳酸钙身上。然而无机纳米材料碳酸钙有一个致命的缺点：由于高晶度带来的降解率低。基于此，研究人员找到了纳米非晶碳酸钙（ACC），其在细胞内容易水解，表面其在药物传送中的巨大潜力。随后，作者概述了DOX的主要作用机制，1.插入癌细胞的DNA中，抑制拓扑异构酶II，抑制肿瘤细胞DNA的复制；2. 进入线粒体形成半醌基，激活线粒体凋亡通路，通过以上两条途径促进肿瘤细胞凋亡。接着，介绍Fe2+在铁死亡过程中的作用：1.Fenton反应催化生成ROS； 2.影响生成ROS酶的活性，如NOXs和脂肪氧化酶；3.不饱和脂肪酸的氧化、脂质自氧化；4. 治疗的可持续性。

DOX Fe2+ ACC.png

最后，作者将DOX，Fe2+和ACC的优势综合起来，构建这样的纳米组件ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG，可靶向肿瘤组织，促进肿瘤细胞铁死亡/凋亡。

纳米组件.png

纳米组件的主要组装和作用机制

作用机制.png

该图清晰的展示了纳米组件的组装过程，DOX和Fe2+为其核心，此核心外面覆盖着ACC，然后包被着一层外壳CaSi,最后再通过可被MMP-2裂解的多肽片段偶合上PEG化的PANMAM树状分子, 以及偶合上叶酸修饰的PAMAM树状分子，这样精心设计的纳米组件就弄好了，不得不感慨一下，作者设计巧妙，匠心独具，也难怪能发表在Science Advances这样的顶级杂志上。该图还展示了其发挥抗癌作用的机制，将组装好的纳米组件静脉注射进体内，通过肿瘤组织富含的血管运输到肿瘤组织中，然后肿瘤组织中高表达的MMP-2将PEG脱离下来，叶酸活性得以恢复，因肿瘤细胞DNA复制需要叶酸分子，再加之带正电的树状分子，从而纳米组件被肿瘤细胞吞入，之后溶酶体释放纳米组件剩余的部分进入胞质，ACC发生降解，DOX和Fe2+分别被释放出来，发挥各自的生物学效应。

结果部分

1.纳米组件的物理学特征

特征1.png
特征2.png

2.释放形式

释放形式.png

3.PEG脱离

PEG脱离.png

4.肿瘤细胞摄取纳米组件

肿瘤细胞摄取.png

5.纳米组件生成脂质过氧化物

纳米组件生成脂质过氧化物.png

6.肿瘤治疗效果评价

肿瘤治疗效果评价.png

7.肿瘤细胞线粒体膜电位变化

线粒体膜电位变化.png

8.纳米组件的研究机制

纳米组件的研究机制1.png
纳米组件的研究机制2.png

9.纳米组件的药代动力学和体内分布模式

纳米组件的药代动力学和体内分布模式.png

10.体内试验评价纳米组件的抗癌效果

体内试验评价纳米组件的抗癌效果.png

总结：作者精心设计了ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG这样的纳米组件，不管是体外试验还是体内试验都证实了该纳米组件利用铁死亡和细胞凋亡两种模式杀伤肿瘤细胞，同时该纳米组件还可在生物体内降解，具有很好的生物相容性。也预示着利用铁死亡和细胞凋亡的化疗模式可能较常规化疗由更好的抗癌作用。综述，作者设计的这个纳米组件由很好的临床转化潜能。

瑕疵之处：用流式细胞仪检测细胞凋亡部分，如有可能，可进一步细分为早、中、晚期细胞凋亡状态，进一步明确是哪一个凋亡阶段占主导作用。生物相容性检查部分可加入肝肾功能等检查，这样不仅可从形态学还可从功能上进一步证实其生物相容性。当然我非常认同这篇文章设计之巧妙，内容之丰富，作者肯定是花了非常多时间和精力在上面才能发Science Advances。以上是个人见解，欢迎大家和我一起交流讨论！

重要名词解释

铁死亡（Ferroptosis）：是一种铁依赖性的，不同于于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式 。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，生成较多的脂质活性氧（lipid reactive oxygen species, lipid ROS），从而诱导细胞死亡；其特征包括lipid ROS增多，线粒体变小，线粒体膜密度变大。

EPR效应：实体瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR） 正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差, 淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应,简称EPR效应。EPR效应促进了大分子类物质在肿瘤组织的选择性分布,可以增加药效并减少系统副作用。

PDF和思维导图文件链接：https://pan.baidu.com/s/1cJAAdCU3BJkD8i889MAt7Q
提取码：d7ra