今天给大家分享2020年2月J. Cell. Biochem.(IF=3.448)杂志上的的文章“Identification immunophenotyping of lung adenocarcinomas based on the tumor microenvironment”。在这篇文章中，作者通过免疫基因特征将肺腺癌分成三个免疫亚型，并且分析了各个亚型的预后情况以及突变情况。最后，作者通过独立队列以及免疫治疗预测验证了免疫亚型。
Identification immunophenotyping of lung adenocarcinomas based on the tumor microenvironment
基于肿瘤微环境的肺腺癌免疫分型
一.研究背景
肺腺癌是非小细胞肺癌的一个亚型，异质性程度高且相对于其他肺癌免疫浸润水平高，对免疫疗法更为敏感。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关的成纤维细胞和细胞外基质蛋白等构成。在肿瘤微环境中起抗肿瘤作用的主要为CD8 +细胞毒性T细胞、Th1辅助细胞及其相关的细胞因子。
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二.分析流程
三.结果解读
1.鉴定LUAD中新的免疫表型
使用非负矩阵分解算法（NMF）和ssGSEA算法分析TCGA-LUAD的513例患者表达数据，得到9种不同的免疫表达模式，并引入免疫细胞和炎症反应相关性分析（图S1A）以及Metascape分析排名靠前基因发现主要为免疫功能和基因信号转导（图S1B）。
图S1. 验证9种免疫模式
作者对排名靠前的基因进行共识聚类，随后通过随机森林算法（图S2A）进一步优化，因而分成免疫型和非免疫型（图S2B）。
图S2. 免疫亚型分类
图2A：展示免疫型的非免疫型的免疫特征，其中免疫型有免疫相关特征富集：免疫细胞（B细胞，细胞毒性细胞，T细胞和巨噬细胞）、免疫基因（T / NK和B / P基因）、溶细胞活性和6-IFN标记。
图2A. 免疫型与非免疫型的免疫特征
同时比较免疫类型和非免疫类型，得到一系列差异基因：CD19、CD80、CD28，ICOS、CD40LG、CCL1、CXC5、CXCL9等。
2.基于肿瘤微环境免疫亚型由免疫活化型和免疫耗竭型组成
图2B：作者基于肿瘤微环境的进一步分析了免疫细胞和介质，通过活化的基质基因特征将免疫型分成两类。其中缺乏活化基质基因组由高免疫富集评分、IFN相关标记和M1巨噬细胞标记；而活化基质基因组则有高度活化的基质标记、抗炎M2巨噬细胞标记以及免疫抑制因子。基于这些信息，作者将前面一组定义为免疫活化型，后面一组定义为免疫耗竭型。
图2B. 免疫活化型和免疫耗竭型的免疫特征
图S4：对肺腺癌（图S4A）和泛癌免疫亚型（图S4B）三种亚型进行了上述免疫亚型分类。
图S4. 泛癌与肺腺癌的免疫分型
3.免疫分子亚型与预后结果相关
图3AB：绘制免疫型和非免疫型的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的生存曲线，发现免疫型预后较好
图3CD：绘制型、免疫耗竭型、非免疫型的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的生存曲线，发现免疫活化型预后最好
图3EF：将免疫耗竭型和非免疫型组成一组与免疫活化型比较，发现免疫活化型预后好。
图3. 生存分析
4.免疫亚型与染色体拷贝数变异、突变负担和新抗原数量的联系
图4AB：比较免疫型与非免疫型体细胞拷贝数增加（图4A）与减少（图4B）的数量，发现免疫型均低于非免疫型。
图4CD：研究免疫活化型、免疫耗竭型和非免疫型的突变率和新抗原发生率，发现没有明显差异。
图4. 免疫亚型与染色体拷贝数变异、突变负担和新抗原数量的联系
5.独立队列与免疫治疗预测验证
使用GEO两个对立队列验证，作者使用免疫型和非免疫型的差异基因进行分类，结果与前面一致。
图5：通过免疫亚型分类将转移性黑色素瘤队列分成免疫型和非免疫性（图5A），免疫活化型、免疫耗竭型和非免疫型（图5B），然后进行PD-1、CTLA-4预测，发现免疫活化型与PD-1抑制剂效应有关。（R为应答、NR为非应答）
图5. 免疫治疗预测
最后小结一下，作者通过非负矩阵分解算法（NMF）和ssGSEA算法分析出9种免疫模式，然后通过共识聚类和随机森林算法将肺腺癌分成免疫型与非免疫型，随后通过免疫相关特征将免疫型分成免疫活化型与免疫耗竭型。然后作者进一步对免疫亚型进行生存分析与突变负荷分析。最后作者通过独立数据与免疫治疗预测验证了分类。
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编辑：虾饺皇
校审：糯米饭
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