元狩四年（公元前119年），在失去河西走廊后，匈奴向西北退却，依靠西部诸国的人力、物力与西汉对抗。汉武帝再任张骞为中郎将，率三百多名随员，携带金币丝帛等财物数千巨万，牛羊万头，第二次出使西域。此行的目的一是招与匈奴有矛盾的乌孙东归故地，以断匈奴右臂；二是宣扬国威，劝说西域诸国与汉联合，使之成为汉王朝的外臣。张骞到达乌孙时，恰逢乌孙内乱，没有达到劝说乌孙东归的目的。不过，张骞的副使则分别访问了中亚的大宛、康居、大月氏、大夏等国，扩大了西汉王朝的政治影响，增强了相互之间了解，张骞一行携乌孙使者数十人于元鼎二年（公元前115年）返抵长安。此后，汉武帝用与乌孙国和亲建立联盟，使匈奴无法在新疆一带进行活动。由于匈奴的阻挠和破坏，汉武帝有时也不得不用兵西域，为确保西域通道，汉将赵破奴、王恢于元封三年（公元前108年）率700轻骑出征楼兰（今新疆若羌一带）和姑师（今新疆吐鲁番、乌鲁木齐一带），攻下了这两个小国，控制了中西交通的咽喉。
为了打破凶奴对大宛的控制，并获得大宛的汗血宝马，汉武帝还于太初元年（公元前104年）和太初三年（公元前102年）两次派贰师将军李广利西征大宛，迫使大宛进贡良马几十匹，中马以下牡牝三千余匹。沿途中亚各国听说汉军征服了大宛国，无不受震动。西域许多国家都派王子王弟来长安朝见汉武帝，并刘长安做质子。汉武帝为保证西域的通道畅通无阻，在玉门关到盐泽（今新疆罗布泊）一线修建了许多要塞，在轮台、渠黎等地设置田卒几百人，开渠种田，积储粮食，以供应往来使者；还设置使者校尉保护使者在路上的安全，东西往来使者、商贾很多，“丝绸之路”由此畅通并繁荣起来。从此加强了汉族与西北各少数民族的经济文化交往，汉族的先进冶铁、牛耕、丝织和水利灌溉等技术传往西北各族，西域的牲畜饲养，瓜果、蔬菜的栽培技术和舞蹈、乐器等也传到内地，丰富了各族人民的经济文化生活。
汉武帝还着手闽越和南越，完成对东南和南方的统一。秦始皇虽然统一了南方，但南方的形势并不稳固，秦之后，南方和东南方相继出现了几个越族政权，汉初无能为力，不得不和他们“剖符通使”，承认现状。闽越国实力雄厚，“甲卒不下数十万”，闽越王根本不把汉王朝放在眼里，“名为藩臣，贡酬之奉不输，一卒之用不给。”而且还经常发兵骚扰汉境，吴楚“七国之乱”后刘濞败逃东瓯，东瓯王杀之。刘濞的儿子逃到闽越，闽越王收留了他，并与其共同蓄谋反汉。闽越王的反汉活动严重影响了西汉王朝在全国的统治。
汉武帝建元三年（公元前138年），闽越举兵围东欧，东鸥向汉廷告急。汉武帝经过廷议，决定出兵，派中大夫庄助征调会稽郡（治在苏州）的水师救东瓯。汉兵未至，闽越王郢即自动撤兵。东瓯王因怕闽越军再次骚扰，便主动向汉廷请求，举国四万多人迁移于庐江郡，东瓯地盘也为闽越占有。
建元六年(公元前135年)，闽越又出兵进攻南越。南越王一面吩咐军队只守不攻，一面派人向汉武帝请示。经过廷议，汉武帝派王恢和韩安国率两路大军东进闽越，支援南越。闽越内部发生政变，闽越王的弟弟余善杀闽越王郢，献其头颅给将军王恢。汉武帝见首恶已诛便下令罢兵，立闽越先王的子孙繇君丑为越繇王。并立余善为东越王，迁往东岳故地。元鼎六年(公元前111年)，东越王余善趁南越王叛乱之机发兵攻汉，把攻汉的将军称为“吞汉将军”，进攻白沙、武林、梅岭三个地区，杀死三个汉军校尉，还刻成玉玺，准备称帝，与汉朝分庭抗礼。汉武帝接到消息后，下令处死驻军守边境、临阵脱逃的大司农张成和前山州侯刘齿，然后命韩说、杨仆等率五路大军水陆并进，进攻东越，汉军势如破竹，在大军压境的情况下，东越内部又发生内讧，部将杀死余善向汉军投降。汉武帝“以东越狭多阻，闽越悍，数反复”，“终为后患”为由，下令将闽越民众全部迁往江淮间安置。闽越遂亡。
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