基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
如果提起文艺范，18-19世纪的那批人里极具有代表性。那时候的文艺青年，似乎有相似的特点，消瘦的身材，犹豫的眼神，时不时咳嗽两声，比如作家雪莱、鲁迅、林徽因等，他们身上还有一个共同的特点，是结核病的患者，都感染过一种古老的“文艺范”细菌，才导致了相似的外部表征。实际上，结核病才不会根据颜值、才艺来挑选感染对象，只要每个人有呼吸，都会有感染结核病的可能性。
结核病所表现出的“文艺性”，不过是一种假象，只是人为赋予结核病人的一面，它真正的一面，是迄今为止杀死人类最多的传染病！是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部结核感染最为常见。
在没有有效治疗手段之前，人们对结核病只有等死，只不过每个人等死的方式有所不同。如果是富人，他们会去疗养胜地等死，如今闻名世界的瑞士达沃斯，在19世纪80年代至20世纪之初，许多富人们选择去那里，因为他们相信，清冷的空气能够帮助治愈肺结核，达沃斯因此一时间成为肺结核的疗养胜地。而穷人们，只能相信肺结核是上帝的惩罚，在家中慢慢等死。
直到抗生素的出现，1950年之后多种抗结核药物出现，结核病的治疗终于柳暗花明，因此渐渐只出现在了文字记录中。
抗生素的历史
自然界中的细菌无处不在，人体37℃的体温以及湿润的黏膜，是很多细菌理想的生存环境，不过，这些细菌中只有少数病原菌才会对人体有害，结核分枝杆菌就是其中一种。病原菌在感染人体后，会不断分裂，在体内进行它的代谢，产生大量毒素，进而威胁人体健康。直到显微镜的发明，终于为人类观察这些看不见的东西，打开了一片新天地，医学发展也焕然一新。
1783年，Ieeuwenhoek首先发现了细菌的存在，之后随着生物学和医学理论的不断发展，人们逐渐认识了微生物。
1874年，William Roberts在英国《皇家学会会报》上发表论文，记录真菌生长可抑制细菌生长的现象，首次提微生物之间具有拈抗作用。
1929年，Fleming从真菌培养物的滤液中，提取出可以溶解葡萄球菌属细菌青霉素。这标志着抗生素的研究进入了一个划时代的崭新时期。此后，抗生素的发展突飞猛进。青霉素被誉为“20世纪医学界最伟大的收获”，它的出现让人们的寿命多延长了10年。
1944年，Waksman等从灰色链霉菌中提炼出了链霉素，链霉素治疗结核病就是历史上第一个临床试验。
20世纪50年代以后，抗生素研究进入了系统化阶段，人们不再只是从微生物中进行寻找，而是开始了人工合成。在之后的70多年里，人类根据抑制细菌细胞壁合成、改变细菌胞膜通透性、抑制细菌蛋白质合成、影响细菌核酸、叶酸代谢的原理，研发生产抗生素。各类抗生素纷纷产生并不断更新换代。抗生素类药物的种类之所以很多，是因为一种抗生素，通常只能对一类或几类细菌有抑制效果。
其实，说到抗生素的发现，在参考的资料上提到，有人称在2500年前，中国人已经知道利用发霉的豆腐消除伤口脓肿，但是这种说法应该并不可靠，毕竟豆腐是隋唐时代才有的。但我国古代确实也有利用抗生素治疗的案例，明末宋应星的《天工开物》记载，内服红曲治菌痢，这个方法直到现在，有些地区仍在沿用。
我国最早的青霉素实物，是英国生物化学家李约瑟在1943年夏带来的，他当时是科学联络局的重要成员，进行中英科学文化交流工作，带来的青霉素实物当时在成都华西大学公开展示，并作了报告，引起了轰动，不久后，成功的建设了我国第一个生产抗生素的药厂。
二战期间的这段经历，让人们把抗生素当成包治百病的神药，甚至加到其他的日用品中，比如动物饲料中，这样不仅能够预防疾病，还能促进家畜的生长，降低饲养成本，抗生素在那时成为一种重要的生产工具。但是，事物具有两面性，当时的人们，几乎没人想过抗生素的滥用会带来什么样的影响，否则，也不会有耐药结核病的出现。
1993年4月23日，WHO史无前例的宣布，全球结核病进入紧急状态，结核病人开始增多，而且出现了极难治疗的耐药性结核病，治疗周期也比过去大幅度的增加。
1995年底，世界卫生组织将每年的3月24日作为世界防治结核病日，为了纪念家罗伯特·科霍这位世界著名微生物学家，他在1882年3月24日的德国柏林生理学会上，告诉人们结核菌是导致结核病的关键。同时也是为了引起人们对结核病的重视，实际上，结核病变得难以治疗，背后是因为细菌耐药性的出现。20世纪五六十年代，全世界死于细菌感染的人数每年不过700万，但是仅在1999年，死于感染的人数就上升到2000万，其中40%死于耐药菌（数据来源：互动百科）。
什么是耐药性？
耐药性又叫抗药性，简单来说，是指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞在连续使用药物后，会产生对药物的抵抗能力，一旦产生耐药性，药物的作用将会明显下降。根据发生原因，耐药性可分为获得耐药性和天然耐药性。在自然界里，细菌比人类还要久，想要使用抗生素消灭病原菌，又谈何容易呢。
有些细菌天生就有耐药基因，可以对外界的不良环境具有天然抗性。NDM-1是科学家发现的一种新的超级耐药基因，它会编码一种耐药酶，是一种非常高效的酶，能分解大多数抗生素，从而使抗生素失去作用。许多科学家都在研究耐药基因，已经发现了一大批新的耐药基因，但仍然只是冰山之一角，自然界中还存在多种没有被发现的耐药基因。
依照自然界的法则，生存竞争让细菌具备耐药基因，这一点并不难理解。但令人奇怪的是，一些原本不具备耐药基因的细菌，也渐渐具有了耐药突变，导致抗生素不能识别，从而有了耐药性，能够在相应抗生素存在的环境中存活下来。可是，原本基因突变的频率十分低，不符合已知的基因突变规律，即便能产生，也不应该是短短几十年内突然出现了大量的耐药突变，因而要产生像“超级细菌”这样复杂的耐药菌，还需要用另外一个微生物的遗传特性解释，水平基因转移。
仍以NDM-1基因为例，该基因位于一个140KB的质粒上。质粒是细菌可移动的遗传原件，就像是一个交通工具，带着基因在不同的细菌之间穿过，从而发挥基因的作用。NDM-1作为一种耐药基因，通过质粒的传递，使那些原本对抗生素敏感的细菌，也具备了耐药基因。而这些得到了耐药基因的细菌，会在后代中形成稳定的遗传，从而把耐药性保留下来。说到底，水平基因转移所导致的耐药性，正是由于不合理的使用抗生素，给细菌带来了生存压力而间接造成的。
在抗生素时代的前几十年，人们不加控制的使用抗生素，包括渔业、畜牧业中广泛抗生素，这些动物产生的耐药菌可以经过排泄物，再掺入土壤和尘埃，然后再进入人体，人类等于是在自食恶果。虽然随着医学的发展，可以不断的研发出新的抗生素，甚至是效果更好的抗生素，但是病原菌不同于人体的基因突变，它们的突变率本身就高，加上高效的繁殖能力，以及彼此间的相互帮忙（即水平基因转移），总是能在绝处逢生，如此循环往复，谁也猜不到最终的结局，更何况现在已经衍生出了多重耐药性的超级细菌。
除了与细菌、病毒本身的耐药性有关外，对抗生素的使用效果，人体自身的基因，也会影响抗生素的使用效果。异烟肼（雷米封）是治疗结核病的常用药，异在体内主要通过N-乙酰基转移酶2（简称NAT2）进行代谢，控制该酶生成的NAT2基因位于人体的第8号染色体上，1995年Bell等人首次发现NAT2的基因多态性，不同的基因型将会导致对异烟肼的代谢上的差异，大致可以两种类型，一类称为快灭活者，另一类称为慢灭活者，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型约占49.3%。假如不注意相应的遗传背景，可能会引起使用患者的肝中毒。
可怕的数据
世卫组织在美国华盛顿发布了《2017年全球结核病报告》。报告显示，结核病是全球第九大死因，死亡率每年下降约 3%，发病率每年下降约 2%，新增的耐多药结核病中，的几乎一半（47%）发生在印度、中国和俄罗斯联邦。其实早在2011年10月18日，中国卫生部就曾表示，在中国，患者抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍，但真正需要使用的却不到20%，严重的抗生素滥用引起的耐多药，多耐药，单耐药，广泛耐多药，听起来像是相声的贯口，但却无法让人捧腹大笑，应该引起我们的反思。
在人类数亿年的发展史中，各种病原菌一直是最具威胁的敌人，直到现在依然如此，03年的SRAS病毒、17年的埃博拉疫情、还有各类流感。或许，抗生素的出现挽救了无数人的生命。然而仅仅过去了不到100年，抗生素的滥用就带来了源源不断的耐药菌。超级细菌并不可怕，可怕的是不断产生新的超级细菌，在全球范围内停止抗生素的滥用，积极进行控制，医疗上的创新都是当务之急。如果公共卫生受到威胁，没有人可以独善其身。
参考文献
[1] 李超, 关芳灵, 任建军, 赵长青 抗生素的历史演进及思考 [J].医学与哲学, 2015 , 36 (22) :80-83
[2] 李显志, 抗生素耐药基因古老起源与现代进化及其警示 [J].中国抗生素杂志, 2013 , 38 (2) :81-89
[3] 刘占良, 岳艳玲, 刘大群 链霉菌的抗生素耐药基因 [J].国外医药抗生素分册，2002 , 23 (3) :97-101
[4] 朱晟. 抗生素史料片断 [J].中国药学杂志, 1988 , 23 (5) :320-320
原创作品，谢绝任何形式的转载。有事联系，请发Email:1929917766@qq.com
网友评论