摘要
老年痴呆症造成了巨大的全球经济负担，但目前还缺乏有效的治疗方法。最近的研究表明，脑电活动的伽马波段波，特别是40赫兹振荡，与高阶认知功能密切相关，可以激活小胶质细胞清除淀粉样蛋白－β沉积。本研究发现与假刺激相比，在可能性阿尔茨海默病（AD；n=37）患者的双侧角回上应用40赫兹高频重复经颅磁刺激（rTMS）可导致长达8周的认知功能显著改善。静息状态脑电图（EEG）的功率谱密度分析表明，40Hz的rTMS调制了左侧后颞顶叶区的伽马波段振荡。进一步测试磁共振成像和TMS-EEG显示：40hzrTMS可以1）防止灰质体积损失，2）增强在双侧角回局部功能整合，以及在双侧角回和左中额叶回全局功能整合，3）加强信息流从左后颞顶叶区至额叶区和加强前和后脑区之间的动态连接。这些发现表明，调节伽马波段振荡通过促进大脑内的局部和长期的动态连接，有效地改善了可能性AD患者的认知功能。
介绍
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆症最常见的原因，其特征是显著的认知能力下降，其发病机制包括淀粉样蛋白－β(Aβ)斑块的细胞外积累。目前针对这些靶点的药物并不总是有益的，也未能阻碍疾病的进展。越来越多的证据表明，Aβ斑块加重了突触的丧失和突触活动的抑制，即使是在AD早期出现的可溶性Aβ低聚物也会对突触有毒，并损害突触的可塑性。神经传递紊乱导致的突触功能障碍可能导致大脑认知神经网络内的功能整合缺陷，从而导致认知本身的缺陷。Aβ优先沉积在皮质中枢，而皮质中枢具有高度的结构和功能连接，并在功能整合中发挥关键作用。其中，角回（AG）就是与内侧颞叶、楔前叶、背外侧前额叶皮层和上顶叶有广泛的连接重要枢纽。它的活动与记忆的提取和形成、知觉注意、决策和操纵有关。因此，改进该核心节点的功能可能有助于在不同认知领域内的信息整合，从而实现有效的AD治疗。
神经元振荡对认知加工过程中有效的神经通信中起着至关重要的作用。具体来说，它们促进了形成功能神经网络的同步放电神经元的瞬态耦合。在所有的振荡频率中，伽马波段振荡（30-80Hz）与高阶认知功能的相关性最为密切。先前的研究表明，伽马振荡提供了一种独特而稳健的机制，可以有效地调节感知特征的结合和情景记忆的编码和检索。基于峰值时间的突触可塑性研究表明，伽马振荡在10-30ms的时间间隔内，准确、快速地建立了突触前和突触后神经元之间的同步神经元活动，这足以加强神经元之间的连接，并通过Hebbian长时增强促进信息传递。在AD患者和啮齿动物模型中均观察到伽马功率降低并伴随着自发的伽马同步化。最近的一项研究表明，40赫兹的伽马振荡可以激活小胶质细胞，清除Aβ沉积。此外，增加这些振荡的力量可以增强注意力、记忆和其他认知功能。因此，调节大脑中40Hz的伽马振荡可能是改善AD患者认知功能的一种很有前途的治疗方法。
经颅磁刺激（TMS）是一种无创的脑刺激技术，能产生一个时变的磁场，能够诱导大脑中的电流。诱导电流可以在目标脑区神经元中引起动作电位。TMS可以通过低频刺激产生“虚拟损伤”，并高频刺激通过神经可塑性机制增强大脑活动，即兴奋性。除了这些局部效应外，经颅磁刺激还可以在与刺激部位相关的大脑区域产生远处效应。最近研究发现，大脑功能可以通过节律性TMS脉冲重置正在进行的振荡活动来调节大脑振荡。目前，大脑感官刺激（闪烁和听觉刺激）已被用于改善认知功能，从而为认知障碍的非药物治疗提供了重要的进展。虽然以局部皮质区域为目标的伽马节律性TMS可以直接调节局部神经元的放电，但这种技术是否可用于治疗AD仍不清楚。因此，通过探索rTMS诱发的伽马振荡诱导皮层脑节律是否能改善认知功能，本研究将fMRI与TMS-EEG相结合，应用40Hz高频经颅磁刺激覆盖双侧AG，用功能磁共振成像和TMS-EEG神经成像分析，以确定经颅磁刺激作用背后的神经生理过程，进一步了解AD患者大脑内的功能连接和信息传递，以及导致功能失调的神经元回路。我们提出了两个假设：1）是否可以通过调节大脑振荡来重新连接大脑连接？2）调节伽马振荡是否通过增强突触可塑性、促进信息传递和改善认知功能，增加大脑核心区域的局部功能连接和远端区域之间的远程功能连接？
材料和方法
参与者
招募37例可能的AD患者，随机分为主动经颅磁刺激组和假刺激组（比例：2：1）。41名性别、教育水平和年龄匹配的健康对照组（hc）也被纳入研究。所有参与者都是为中国首都医科大学宣武医院。患者接受了一个结构化临床面谈，并由2名训练有素的高级神经学家进行诊断。纳入标准如下：1）右撇子男性和女性50-85岁，2）可能的阿尔茨海默氏痴呆诊断2011年国家老龄化研究所（NIAAA）指南，3）临床痴呆评级（CDR）得分0.5或1.0,4）老年抑郁量表(GDS)≤8和5）哈钦斯基缺血量表（他）<4。排除标准为：1）其他神经系统疾病、脑结构异常或心、肝、肺、肾严重疾病的并发症；2）非mri兼容的金属植入物，如心脏起搏器、DBS治疗装置或心脏支架；3）正在服用苯二氮类药物或有药物滥用史；4）被诊断为重度抑郁症或其他严重精神疾病。本研究经中国首都医科大学宣武医院当地医学研究伦理委员会批准。所有参与者或其代理人（配偶或子女）均提供书面知情同意。该试验在中国临床试验注册中心（注册为No.ChiCTR1900025045）。已经服用胆碱酯酶抑制剂至少6个月的患者在治疗和随访期间继续服用相同剂量的药物。HC组未接受任何干预。
经颅磁刺激治疗范式
一个风形的8字形线圈（直径70毫米）连接到一个rTMS刺激器。基于我们之前使用静息状态功能连接和基于任务相关共激活的AG图谱定义，刺激的热点位于双侧背侧AG的上方。使用BraitSightTM无框架立体定向软件将患者头部与他们的结构MRI图像共同登记，可以准确识别左右背侧AG的位置。在治疗期间，所有患者都戴着耳塞，仰卧坐在舒适的椅子上。所有患者每隔一天治疗一次，每周治疗3次，连续4周（共治疗12天）。每天进行30次经颅磁刺激试验(15次左AG和15次右AG)。刺激频率为40Hz，最大输出强度为40%，单个刺激圆包含一个2s的脉冲序列，脉冲间隔为58s。总刺激时间为30min，总刺激脉冲次数为2400次。假刺激遵循与主动刺激相同的范式，不同的是假刺激的线圈无磁场，耳边会有一致同时产生与真实刺激时相同的声音。经过分散处理后，磁场会在头皮表面留下一种刺激感，但它不会穿透颅骨并向下进入大脑皮层。
神经心理评估
主要的神经心理评估是阿尔茨海默病评估量表，认知子量表(ADAS-Cog)。其他认知测量包括小型精神状态检查(MMSE)、蒙特利尔认知评估(MoCA)和CDR量表。神经精神学量表，GDS，活动采用日常生活（ADL）量表和HIS对患者的精神和身体状况进行评价。所有患者都在3个时间点完成了MMSE、MoCA和ADAS-Cog评估：预处理、治疗后立即和治疗后8周。对照组只完成了一次神经心理评估（MMSE和MoCA）。双盲随机分组，采用配对t检验评估治疗前后的行为差异。使用独立的双样本t检验来评估患者和hc之间的行为差异。显著性水平设置为P<0.05，使用Bonferroni校正进行多重比较。
静息状态脑电图的功率谱密度分析
对于每个患者都保留了用闭着眼睛收集的不包含任何伪影的静息状态脑电图数据以供进一步分析。首先对脑电图进行分割，然后使用Hanning窗口，零填充到512个样本，对片段进行加权，然后计算快速傅里叶变换。对每个头皮电极获得无伪影的1000ms片段的样本频谱，并在至少3min以上取平均值以计算PSD。（1-7Hz）、(3-7Hz)、(8-13Hz)、(14-30Hz）和（31-80Hz）波段的功率是根据头皮脑电图的频谱计算的。最后，进行配对t检验，以确定治疗前后各频段内患者PSD的差异。显著性设为P<0.05。
VBM分析
AD患者的一个共同特征是脑容量的整体损失。基于体素的形态测量学（VBM）分析，测试经颅磁刺激治疗对脑容量的影响，以识别经颅磁刺激后患者脑结构的变化，并确定患者和对照组之间的预处理差异。使用改进的VBM8工具包，计算灰质体积(GMV)，并对总颅内容积进行校正。采用纵向VBM分析方法比较经颅磁刺激/假经颅磁刺激前后的灰质容量GMV。在纵向分析中，首先对被试进行中间图像配准来解释不同测量阶段的方差。然后将结构图像分割成灰质、白质和脑脊液，并用DARTEL归一化方法转换到MNI。接下来，用半最大值（FWHM）高斯核对归一化灰质图像进行平滑，进行统计分析。为了进行治疗前患者与对照组之间的结构差异的横断面比较，我们采用了标准的VBM程序来计算对照组的GMV。
局部功能集成分析
使用局部功能连接密度（lFCD）映射确定40Hz伽马振荡刺激对局部功能整合调节。通过计算其功能连接的数量大于阈值0.6来定义一个特定体素的FCD，该阈值可有效降低假阳性率，并且在揭示大脑功能模块方面比其他阈值更敏感和稳定。lFCD需要计算在一个给定的体素（x0）与每个直接相邻的体素(xi)的直接功能连接（FC）。FC大于0.6被认为表示与x0有功能连接。之后再计算与x0不直接相邻的xj的FC，但注意xj与上一步中xi直接相邻，FC大于0.6再次表示与x有功能连接。这个过程一直持续到没有更多FC大于0.6的体素。为了进行统计分析，lFCD图使用z变换进行归一化，并对每个参与者使用6mmFWHM进行平滑。
长期功能集成分析
功能连接强度（Functionalconnectivitystrengths，FCSs）（也称为程度中心度）被用来确定rTMS对长期功能信息整合的影响。一个体素级的FCSs被计算为每个参与者的大脑其他部分的体素和所有其他体素之间的相关性的平均值。为了计算FCS，首先使用皮尔逊相关系数计算了给定体素与大脑中所有其他体素的功能连通性。然后，使用0.25的阈值来去除由信号噪声引起的弱连接。这个阈值已被证明可以排除错误的连接，并保持内在的连接模式.通过对整个大脑的相关系数高于阈值进行平均，得到每个参与者的FCS图，然后转化为z分数以提高归一化。在图论方面，这种FCS度量被称为加权网络的“度中心性”。最终用6mmFWHM高斯核对FCS图进行空间平滑处理，并进行统计分析。
基于种子的FC分析
基于种子的全脑静息状态FC分析可以确定对经颅磁刺激治疗有反应的脑区所显示出的功能连通性改变，即GMV、lFCD和FCS改变的脑区。计算每个种子区的平均时间序列与全脑中每个体素的平均时间序列之间的皮尔逊相关系数，并使用Fisher的z变换转换为z值以提高正态性。
MRI数据的统计学分析及相关性分析
首先，通过双样本t检验确定对照组和患者经TMS治疗前后的GMV差异。提取显著差异的脑区的平均GMV，然后进行配对t检验，以确定治疗前后的差异。采用Bonferroni校正，将显著性水平设置为P<0.05。前后两次结果进行lFCD和FCS配对t检验。所有体素级全脑统计分析的显著性水平是通过acluster-levelMonteCarlsimulation(5000times)确定的，校正阈值为P<0.05（体素水平聚类形成阈值P<0.001时）。为了比较对照组和经颅磁刺激治疗前后患者的lFCD和FCS，首先提取了经颅磁刺激治疗前后发现差异的脑区的平均lFCD和FCS。然后，我们对对照组和患者之间的这些值进行了双样本t检验。采用Bonferroni校正，显著性设为P<0.05。为了研究脑测量与临床特征之间的关系，进行了相关性分析且显著性设为P<0.05。
TMS-EEG的动态连接分析
为了探讨rTMS对AG与其他脑区之间动态有效FC的影响，我们在3-80Hz频率范围内分析了高时间分辨率的TMS-EEG数据。对脑电图数据中tms诱发的干扰进行标记，并标记每个标记对应的时间点。然后，提取标记前500ms和标记后1000ms对应的数据（共1500ms）。采用8速率降采样分割，以减少计算负荷。采用时变自适应多变量自回归（AMVAR）模型和自适应定向传递函数（ADTF）计算动态连通性。利用卡尔曼滤波算法对AMVAR的时变系数矩阵进行解析，然后利用赤池信息准则确定模型的阶数。ADTF值用于构建时变网络，并检查在TMS诱发的脑电图干扰期间的动态信息处理。
结果
人口统计学和临床特征
经颅磁刺激组、假手术组和HC组的患者在年龄(F=3.04，P=0.054)、性别(χ2=2.52，P=0.28)，或教育水平（F=1.07，P=0.35）没有差异。此外，病人的发病年龄(t=−1.91、P=0.06)、病程(t=0.30、P=0.77)、CDR(t=0.78、P=0.44)差异均无统计学意义。与对照组相比，可能的AD患者在治疗前表现出较差的认知功能，其MMSE和MoCA评分较低。分析显示，在积极的经颅磁刺激治疗后，患者的认知功能有显著改善（MMSE和MoCA评分增加，ADAS-Cog评分降低），在8周的随访中，临床症状也得到改善。相比之下，对照组没有显著的认知功能变化（包括MMSE、MoCA和ADAS-Cog分数）。这表明，40Hz经颅磁刺激能够逆转认知功能的下降，并持续几个月。
图1. 经颅磁刺激/假手术组治疗前、治疗后即刻、治疗后8周的神经心理量表评分。*P<0.05.
伽马带PSD的变化
22名患者有效数据用于活跃性rTMS组的静息状态脑电图分析。PSD分析显示，电极T5(P=0.046)和Cz(P=0.012)的处理效果显著（图2A,C），这两种方法在活跃性rTMS处理后伽马振荡功率显著增加。活跃性rTMS组的其他频带没有显著差异。此外，我们发现假手术组的PSD没有显著变化（图2B）。
图2. 伽马波段(30-80Hz)活动的地形图和t值图。(A)可能的AD患者在经颅磁刺激治疗前后的伽马PSD图谱；(B)为假性刺激组；(C)经颅磁刺激治疗后无显著性差异的全脑平均PSD以及T5和Cz电极处显著增加的伽马波段PSD。
经颅磁刺激治疗前后与健康对照组患者GMV变化模式
与对照组相比，可能的AD患者在经颅磁刺激治疗前后，外侧和内侧颞叶皮层、顶叶下小叶、楔前叶、丘脑和岛叶的GMV显著降低。图3A)。这些GMV模式相似且高度重叠（图3B），低GMV的重叠区域在活跃性rTMS组没有差异，但在假刺激组继续减少（图3C）。这表明经颅磁刺激可能有助于预防脑萎缩。
图3. 刺激前后rTMS/假手术刺激的GMV变化比较。(A)与对照组相比，AD患者在经颅磁刺激前后的颞叶、顶叶、皮层下区和海马区的GMV均较低。(B)可能的AD患者在经颅磁刺激前后的低GMV的区域模式相似。该比值定义为GMV缺失的脑区体素数除以经颅磁刺激治疗前后可能出现的AD患者中GMV缺失的脑区体素总数。(C)可能的AD患者在经颅磁刺激前后均表现出GMV含量低于对照组的区域，且相互重叠。这些低GMV的重叠区域在经颅磁刺激治疗前后的GMV量没有差异，但在假性刺激后它们确实有差异，GMV继续下降。*P<0.05.
经TMS后局部功能整合的变化
利用lFCD对局部功能整合进行了表征。lFCD分析显示，经颅磁刺激治疗增强了与双侧AG的局部功能整合，使两个区域的功能正常化。此外，经颅磁刺激后左侧AG的lFCD的改变，这种影响的程度与ADAS-Cog的执行功能评分呈负相关。然而，假治疗组仅显示右侧AG的lFCD显著增加（图4）。这些结果可能表明，经颅磁刺激主要调节左AG的局部功能整合，这有助于改善可能的AD患者的认知能力。
图4. 经颅磁刺激/假手术刺激前后的FCD。在活动rTMS组中，FCD分析显示双侧AG的局部功能整合增强。假刺激组双侧AG中FCD略有升高，但仅右侧AG中FCD升高有统计学意义。治疗后左侧AG中局部FCD的变化与ADAS-cog上的执行功能评分呈负相关。AG_L，AG_R，*P<0.05.
术后长期功能整合的变化
经颅磁刺激治疗
rTMS组治疗后双侧AG（AG_L和AG_R）和左侧额中回（MFG_L）的FCS显著升高。相比之下，假手术刺激后FCS没有变化（图5A）.此外，rTMS刺激后双侧AG和左侧MFG中FCS增加的程度与ADAS-Cog评分的变化呈显著负相关。这表明，这些区域FCS的增加程度可以预测可能的AD患者的临床改善（图5B）。
图5. rTMS/假手术刺激前后的FCS。(A)FCS分析显示，经rTMS治疗后，双侧AG和左侧MFG的全脑功能连接强度增加。虽然相同的区域在假手术刺激后略有增加，但并不显著。(B)相关分析发现，经颅磁刺激治疗后FCS增强与ADAS-Cog评分降低呈负相关，提示其导致临床认知功能改善。AG_L、AG_R、FCS、功能连接强度；*P<0.05.
经颅磁刺激治疗后功能耦合的变化
进行静息状态的功能连接分析，确定经颅磁刺激是否可以增强可能的AD患者脑区之间的功能交互作用。与对照组相比，治疗前患者左侧AG(AG_L)与左侧额上回（SFG_L）和右侧额下回（IFG_R）之间的FCS均较弱。经rTMS治疗后，FCS归一化至控制级别。此外，rTMS组中左侧AG和左侧SFG之间的FCS与他们在ADAS-cog上的记忆功能得分呈负相关。与预期的一样，在假手术组中没有观察到这些区域之间的功能连接的显著变化（图6）。
图6. 经颅磁刺激/假手术刺激前后的功能连接(FCs)。(A)在rTMS组中，发现患者左侧AG和左侧SFG之间以及左侧AG和右侧IFG之间的FCs比hc组更少。治疗后，患者的fc数量增加，与对照组的差异减少。同样的脑区在假手术刺激后显示出FCs的数量没有变化。(B)左侧AG和左侧SFG之间FCs的增加程度与ADAS-cog上的记忆功能评分呈负相关。FC、功能连接；*P<0.05.
TMS－脑电图中动态连接的变化
经颅磁刺激组治疗前后的时变脑电图－网络动态连接存在显著差异。分析显示，在整个观察期间，信息流出量都增加了。相反，这种增加的流出量在假手术组中很少观察到。在经颅磁刺激组，信息流出增加来自左侧颞顶区(T5)。在早期阶段(60-180ms)，T5诱导了向额叶区信息流出(F3、FZ、F4)的增加。在中间阶段(300-540ms)，从T5到额叶区域的信息流出继续增加，并观察到连接到脑前后中线区域的连接进一步增加。在晚期(660-900ms)，信息输出少于中期，但主要从T5保留到双侧额叶区。在假刺激组，只有额叶和中央区域之间的局部连接增加。因此，经颅磁刺激的特征是刺激后从左侧后颞顶叶区域到额叶区域的信息输出增加。此外，大脑前后中线区域之间的连接也显著增加（图7A,B）.
图7. 通过比较rTMS组和sham组的配对t检验图，TMS-EEG(3-80Hz)显示了动态连接的地形图。地形代表了经颅磁刺激治疗（A）和假刺激（B）后动态连通性显著增强。红线表示功能连接增强，黑色三角形表示单向信息流出。没有三角形的黄线表示双边信息流。
讨论
本研究报道了通过至少需要8周的40赫兹经颅磁刺激调节大脑中的伽马振荡改善了可能的AD患者的认知功能。结合磁共振MRI和脑电图技术，进一步发现rTMS：1）加强左颞顶叶皮层、2）防止GMV损失、3）增加局部功能整合、4）增强远程功能连接左AG与左SFG和右IFG、5)促进更稳健的信息左后颞顶叶区至额叶区域的输出以及加强在=大脑的前后区域之间动态连接。增强的局部和长期功能整合和增强的FC与包括执行功能和记忆在内的临床症状的改善密切相关。因此，调节伽马波段振荡可以通过增加局部、远程和动态的连通性，从而促进信息流和整合，有效地改善可能的AD患者认知功能。此外，经颅磁刺激治疗中所有患者健康状况良好，均无任何不良反应报告。
验证发现：
1）有注意的视觉和体感刺激比无人注意的刺激触发更强的伽马频段反应。研究发现，在短期记忆中，积极维持抽象的视觉形状与枕叶和双侧颞叶的伽马频率功率的增强有关。此外，编码过程中的伽马频段活动可以预测长期记忆的成功形成。本研究发现，轻度AD患者在接受40Hz经颅磁刺激治疗后，左侧颞顶叶区伽马振荡的功率增加。这也伴随着注意力、执行功能和记忆功能的改善。
2）AG是在左半球，作为一个记忆缓冲器，有意地维持情景信息，直到一个动作的执行。SFG在工作记忆中有作用，背侧AG和SFG的共激活参与了记忆提取。本研究经颅磁刺激治疗后，左侧AG和左侧SFG之间的功能连接性的增加与记忆功能的改善相关。更具体地说，AG似乎是一个跨模态整合中心，收敛多感觉信息。
3）AG可以在情境条件下赋予特定事件意义，在支持跨脑区域的快速通信方面有整合作用。AG在AD患者中表现出明显的低代谢，其功能障碍与认知功能有关损伤。此外，静息态功能磁共振成像和正电子发射断层扫描（PET）研究一致确定AG是与AD相关的DMN的中央顶叶结关联.我们的研究发现，经颅磁刺激治疗后，双侧AG中的lFCD增加，也提示增强核心节点的局部连接和整合可能在促进信息处理中发挥重要作用。
4）除了局部区域内的相互作用外，复杂的认知通常需要通过整个大脑网络的长距离整合。远程连接提供了网络中遥远的大脑区域之间的快速连接，并在支持人类认知功能方面发挥了关键作用。长期连接的减少可能会破坏不同大脑区域之间的功能整合，并成为在AD中观察到的认知障碍的基础。本研究发现AD相关的FCS下降出现在100-130mm范围内，并且AD患者的长期中心FCS值与一般认知表现（MMSE和MoCA）之间存在显著的相关性。
5）脑电图、PET和MRI研究都记录了大脑前后区域之间的大规模网络断开。在所有频率内，尽管长距离额顶相干测量的相对相干损失最高，AD患者的脑磁图相干值普遍下降。本研究发现经rTMS治疗后，可能的AD患者的双侧AG和左侧MFG的FCS显著增加。FCS的增加与认知功能的改善显著相关，表明远距离连接在认知加工中也起着重要作用。
6）在AD转基因小鼠模型的海马体中光遗传驱动的PV阳性中间神经元中40Hz伽马振荡的显著降低了淀粉样蛋白－β和斑块的毒性水平。使用40Hz的听觉刺激来驱动听觉皮层和海马CA1的神经活动的伽马振荡可以降低AD动物模型中的淀粉样蛋白水平和改善记忆。这些数据强烈表明，产生伽马节律的神经回路对淀粉样蛋白清除至关重要，淀粉样蛋白清除通过增加小胶质细胞活性来减少突触毒性。以神经活动依赖的方式加强突触连接对振荡相关的神经认知至关重要。如果一个神经元接收到来自其他几个神经元的输入，当尖峰输入一致时，这个驱动会增强，因为同步使突触后电位能够整合不同的输入。考虑到兴奋性突触后电位的持续时间约为10ms，持续10-30ms的伽马频率振荡比在较低频段的振荡提供了“更紧密”的同步。这一原理使一组神经元在与下游区域同步时能够发挥更强的驱动作用，从而增强大脑不同区域之间的信息传递和通信。
7）Cortes和同事研究了用40赫兹的声音驱动的振动触觉刺激范式引入体感系统来可以改善认知能力，经过40Hz感觉刺激（而不是控制刺激）后，所有AD疾病阶段的警觉性、认知和短期记忆均得到改善。在一个纵向案例研究中（>3年），同样的研究小组对一名89岁的女性AD患者使用了类似的伽马刺激范式，发现伽马刺激有助于她保持认知能力。与节律性感觉刺激相比，经颅交流电刺激（tACS）和经颅磁刺激直接刺激相关皮质区域，诱发内源性脑振荡，从而产生更强的效果。在一项随机、双盲、假对照、交叉试点研究中，通过Pz（覆盖内侧顶叶皮层和楔前叶的区域）进行60分钟治疗，可改善阿尔茨海默病（MCI-AD）导致轻度认知障碍患者的记忆表现（Benussi等。2021）.另一项初步研究表明，大脑运动会导致认知能力的改善在MCI或轻度至中度痴呆人群中，重复和同时应用40Hz的tACS可以增强其疗效。本研究首次报道了使用40Hz伽马波段经颅磁刺激治疗轻度AD患者。在执行认知任务时，大脑区域通过复杂和动态的神经连接相互作用。在AD患者中，从顶叶到额叶区域的信息同步比没有AD的老年人要弱。在我们的研究中，使用40Hz伽马波段经颅磁刺激治疗AD，可增加从左颞顶叶后区延伸至额叶区的动态连接，并增加脑前、后区之间的长距离信息传输。
缺陷：
8）纳入本研究的可能的AD患者数量并不多。
9）一些患者在接受经颅磁刺激治疗时接受了药物治疗。
10）只在治疗后立即测量结果和在8周的随访中测量结果，将进行更长时间的随访评估。
11）假手术组的患者比经颅磁刺激组的患者略大，这可能是导致两组间结果差异的原因。
前景：
增强的大脑兴奋性和可塑性似乎在抵消老年人因神经元丧失和血管损伤而导致的认知能力下降方面发挥了作用。这种变化可以通过无创脑刺激技术来评估，如TMS相关的短潜伏期传入抑制或皮质内促进作用，以及经颅多普勒相关指数。这些都可以在未来的研究被利用。
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