从来没有人想到过，免疫疗法会让癌症的治疗发生翻天覆地的改变——在过去短短的7年时间内，黑色素瘤的治疗方法被免疫疗法完全颠覆，即使是已经出现各种转移的患者，也有完全治愈长期生存的案例。而这个效果，不仅仅是在黑色素瘤患者中，同时肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等等也在免疫治疗之后治疗方式发生了极大的改变。
但是即使到现在，我们的临床治愈案例也在不断增加的情况下，对于免疫疗法我们依旧一知半解——对于如何使用最恰当的治疗方式在获得最佳的疗效的同时降低副作用，这依旧需要我们不断地探索。
最佳的治疗组合方案、治疗时间、患者选择、以及在疾病进程中免疫疗法可以发挥最佳效果的时间点，这些都是有待解决的问题。因此，我们有必要从以往的治疗经验中总结出合适的治疗方案，以期患者可以从治疗中最大获益。
抗PD疗法+CTLA-4疗法联合治疗
获益更高，副作用相当
作为免疫检查点抑制剂中的2条目前已经获批药物的途径，PD-1/PD-L1 和CTLA-4两种不同通路的药物治疗效果到底有无差别以及如何搭配才能起到更好的治疗效果。
在Checkmate 067试验的最新研究结果中，使用抗PD1抑制剂nivolumab联合抗CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗的转移性黑色素瘤患者中4年后有一半存活，（而这种疾病在10年前的平均总生存率只有几个月，这也是为什么诺贝尔生理学或医学奖最终颁发给了免疫检查点抑制剂的强力证明）。
同样的，在这个试验中，nivolumab和ipilimumab联合用药似乎比nivolumab或ipilimumab单独给药获得更好的生存结果：
联合用药未达到中位总生存期(95% CI 38.2—未达到) ，nivolumab单独给药为36.9个月(28.3-未达到)，ipilimumab单独给药为19.9个月(16.9−24. 6)
当然，在这里需要提高的一个问题就是：这项研究并没有将抗PD1抑制剂nivolumab联合抗CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗同nivolumab单药治疗进行直接的比对，只是做了个横向对比，但是相对来说，双药联合之后和单药使用的生存曲线的分离还是为联合疗法的优越性提供了强有力的证据。
所以最终的对比项目还是来到了药物的副作用对比上面。
因药物毒性而停止联合治疗的患者是因该原因停止nivolumab单药治疗的患者的三倍(134 vs 44)。因此，作者在他们的事后分析报告中指出，由于不良事件而过早停止联合治疗的患者的疗效与在不良事件中未过早停止治疗的患者相当。
除了在6周内解决的大多数3级或4级免疫相关不良事件外的观察数据外，没有提供任何因药物毒性停止治疗后患者的数据。这些缺失的数据和缺乏关于生活质量的信息使得难以评估试验ipilimumab加nivolumab的患者获得更长的停药时间的价值。
尽管理想的治疗方案是使患者不受黑素瘤进展和停药的影响，但如果患者副作用的症状很普遍，这种治疗效果就不那么有价值了，无论是由于癌症本身还是免疫疗法导致的结果。
作者的分析有很大的偏差，因为除非患者的黑色素瘤携带了BRAF的激活突变，那些被分配到联合治疗的患者在停止他们的治疗方案时没有多少选择，而那些只使用一种药物(nivolumab或ipilimumab单药治疗)的患者有另一种药物作为标准治疗方法。
因此，一个更有用的比较可能是考虑三个研究组的总停药时间，认识到在ipilimumab和nivolumab之间切换后的停药时间与只进行了一种治疗后的停药时间一样有价值。同样重要的是，要计算出处理免疫治疗产生的毒性所花费的时间，因为对患者其要求往往比免疫治疗本身更高。
抗PD疗法作为辅助疗法
可显著提高药物疗效，但副作用需谨慎
随着检查点抑制剂开始被用作辅助治疗，耐受性和晚期副作用将变得更加重要。Nivolumab、pembrolizumab和ipilimumab均被报道在高危术后黑色素瘤中提高总体生存率，而比较ipilimumab + nivolumab的联合用药与nivolumab单药治疗相同肿瘤的Checkmate 915试验(NCT03068455)获得完全受益。在这里，当毒性与疗效相比进行评估时，可能会更加强调毒性，尤其是当我们没有生物标志物来选择患者进行更有效的治疗时，我们需要考虑患者是否会产生强烈的副作用而我们无法有效应对这一关键问题。
同样的，抗PD疗法也和很多放化疗药物一起进行治疗，在提升疗效的同时，我们需要更加的去注重其临床副反应。
相对于传统的癌症治疗手段而言，我们对于免疫疗法治疗的了解依旧存在这很多不足，但是这并不妨碍我们在临床中使用它来治疗更多的患者。这其中的关键点就在于：如何平衡好患者的实际治疗效果和需要负担的副作用。另外，双药联合使用不得不考虑的另外一点就是患者的治疗费用，这也是在临床推广中需要考虑的因素。
本文由上海细胞治疗集团研究院刘韬翻译，汪鹏整理，文章最终解释权和图片所有权归原作者所有。
原文献：
Long-term survival with anti-PD-1-based immunotherapy, but what is the best approach? http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30753-8
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