目前临床使用的大多数药物其治疗方法都是基于小分子的，并利用“占据驱动”作用模式抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的作用。不同于传统的小分子抑制剂和拮抗剂，蛋白降解剂技术由于其能够诱导致病靶蛋白的降解，近年来迅速发展，为新药研发提供了一种新的思路，并不断成为新药研发中的一大利器。
一、Protac技术是什么
PROTAC（proteolysis-targetingchimeras, 蛋白降解靶向联合体）是一种利用泛素-蛋白酶系（Ubiquitin-ProteasomeSystem,UPS）对靶蛋白进行降解的药物开发技术。PROTAC是一个两头含有不同配体的化学分子，一头是结合E3连接酶的配体，另一头是结合细胞内蛋白质的配体，这两个配体再由一段linker连接起来。这样的化学分子既可以结合E3泛素连接酶，又可以结合胞内蛋白质，通过把靶向的蛋白质招募到E3泛素连接酶附近来实现靶向蛋白质的多泛素化，最后被蛋白酶体降解。PROTAC可以循环使用，不被蛋白酶体降解。在患者体内，PROTAC的靶蛋白配体和靶蛋白结合，E3泛素连接酶配体和细胞内的E3泛素连接酶的底物结合区结合，从而通过Linker把靶蛋白拉近到E3泛素连接酶旁边，实现UPS系统将靶蛋白降解。
PROTAC的作用原理
二、泛素-蛋白酶体系统
泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System,UPS）是人体自身的活性系统，是细胞内蛋白质降解的主要途径，可以参与人体80％的蛋白质讲解过程。2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿夫拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的白蛋白降解。
三、E3泛素连接酶
人类基因组可以编码623个泛素连接酶，这些泛素连接酶可以被分成：RING finger（Really Interesting New Gene）、HECT（Homologous to E6-APCarboxyl Terminus）、RBR（RING-Between-RING）和RCR（RINGCys-Relay）共四个家族，其中RING家族是在人体内最广泛表达的泛素连接酶。目前在药物设计领域经常被用为PROTAC靶点的E3泛素连接酶包括VHL、CRBN和IAPs这三种泛素连接酶都属于RING家族。
E3泛素连接酶结构域
四、PROTAC结构中的Linker
Linker是链接PROTAC药物的两个活性基团的重要结构，理论上不参与药效学过程。随着对PROTAC技术研究的不断深入，研究者发现Linker结构本身的长度和分子层面的结构对PROTAC药物的活性有着非常重要的影响作用。但目前还没有Linker结构设计的通行的规则。
PROTAC Linker
五、PROTAC和传统小分子药物对比
理论上PROTAC药物比传统小分子药物有众多优势，大致如下：
1、PROTAC药物的设计可以不受限与Lipinski法则；
2、传统小分子的药理作用靠的是对蛋白关键位点的占位，未达到立项的药效，需要维持一定的体内药物浓度，且对小分子结合位点的要求较高。PROTAC药物的药理学机制是把靶蛋白降解，从而实现药效学作用，数据表明在药效过程中并不需要非常高的药物浓度即可实现。对结合位点的要求相对不高；
3、人体内大约50％的蛋白被发现跟人类疾病相关，其中约20％的蛋白能被传统小分子结合，而PROTAC理论上可以和蛋白的任何地方相结合；
4、PROTAC像抵于传统小分子，耐药性的问题可以忽视。理论上PROTAC可以较好地兼容靶蛋白的突变；
5、PROTAC更持久，抑制力度更强；
鉴于PROTAC技术的上述优势，对PROTAC技术的研究越来越受到学术界和产业界的热捧。
周佳玉 | 文案
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