2022-06-22

Nat Nanotech | 微泡超声启动肿瘤特异性T细胞

图灵基因 2022-06-22 08:22 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家报告了一种超声引导癌症免疫治疗平台的开发，该平台可产生全身抗肿瘤免疫，并提高免疫检查点阻断的治疗效果。临床前研究“Cancer immunotherapy based on image-guided STING activation by nucleotide nanocomplex-decorated ultrasound microbubbles”的发现发表在《Nature Nanotechnology》上。

微泡辅助超声引导的癌症免疫治疗（MUSIC）方法采用纳米复合物与微泡相结合，将参与抗癌免疫的免疫递质环磷酸鸟苷-磷酸腺苷（cGAMP）输送到抗原呈递细胞（APC）中。在APC内，微泡释放cGAMP以激活GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）途径，该途径刺激I型干扰素反应，这对于启动肿瘤特异性T细胞至关重要。

“细胞溶质天然免疫传感器环状GMP-AMP合成酶——干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）途径，对于通过抗原呈递细胞（APC）启动适应性抗肿瘤免疫至关重要。天然激动剂，如环状二核苷酸（CDN），可激活cGAS-STING通路，但它们的临床转化受到细胞溶质进入和血清稳定性差、特异性低和组织清除快的阻碍。”研究人员写道。

“在这里，我们开发了一种超声（US）引导的癌症免疫治疗平台，该平台使用由2'3'-环状单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷（cGAMP）组成的纳米复合物，该纳米复合物与生物相容性支链阳离子生物聚合物静电结合，这些聚合物与APC靶向微泡（MB）结合。纳米复合物结合的MB与APC结合，并通过声孔作用有效地将cGAMP递送到细胞质中，从而激活cGAS-STING和下游促炎通路，从而有效地启动抗原特异性T细胞。这种先天免疫和适应性免疫的桥接抑制了局部和转移性小鼠癌症模型中的肿瘤生长。

“我们的研究结果表明，在时空US刺激下，靶向局部激活APC中的STING可导致全身抗肿瘤免疫，并提高检查点阻断的治疗效果，从而为癌症靶向免疫治疗的新型图像引导策略铺平了道路。”

在临床前研究中，MUSIC策略在乳腺癌模型中作为单一疗法使用时，肿瘤完全根除率为60%。当与抗PD-1抗体联合使用时，MUSIC显著改善了抗肿瘤反应，且毒性作用最小，包括增强原发性肿瘤控制和减少全身性疾病进展。此外，联合治疗显示出卓越的生存益处，与单独使用任何一种治疗相比，中位生存率提高了76%。

“通过研究产生强烈STING激活的作用机制，我们确定了一种激活先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的新策略。”放射肿瘤学助理教授、该研究的共同高级作者Wen Jiang医学博士说，“我们的研究结果表明，MUSIC策略能够为靶向癌症免疫治疗的新型图像引导策略铺平道路。”

免疫疗法改变了癌症治疗，为治疗难治性转移性癌症（如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）的患者提供了临床益处。然而，并非所有患者都对免疫检查点阻断有反应。因此，开发一种更有效的免疫治疗策略，以造福更多患有局部和转移性疾病的癌症患者，仍然是一个未满足的临床需求。

“尽管大多数癌症免疫疗法都专注于增强机体免疫系统的适应性分支，但人们越来越意识到，机体免疫系统的先天性和适应性分支都需要参与，以产生最佳的抗肿瘤免疫。”研究人员说，“这一认识导致了针对先天免疫系统调节剂的新免疫疗法的开发，包括cGAS-STING途径。”