顶刊精读 | 多基因风险评分、放射治疗暴露与儿童癌症幸存者的后续

Basic Information

• 英文标题： Polygenic risk scores, radiation treatment exposures and subsequent cancer risk in childhood cancer survivors
• 中文标题：多基因风险评分、放射治疗暴露与儿童癌症幸存者的后续癌症风险
• 发表日期：07 March 2024
• 文章类型：Article
• 所属期刊：Nature Medicine
• 文章作者：Todd M. Gibson | Lindsay M. Morton
• 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-02837-7

Abstract

1. 儿童癌症幸存者罹患后续癌症的风险增加，这可归因于放疗和其他治疗暴露的远期效应；因此，进一步了解遗传易感性对风险的影响是必要的。
2. 结合来自儿童癌症幸存者研究和圣犹大终身队列的11,220名五年期幸存者的基因型数据，我们发现源自普通人群全基因组关联研究的癌症特异性多基因风险评分（PRSs）识别出了欧洲血统的幸存者中，罹患后续基底细胞癌（每标准差PRS的风险比：OR = 1.37，95％置信区间（CI）= 1.29–1.46）、女性乳腺癌（OR = 1.42，95％ CI = 1.27–1.58）、甲状腺癌（OR = 1.48，95％ CI = 1.31–1.67）、鳞状细胞癌（OR = 1.20，95％ CI = 1.00–1.44）以及黑色素瘤（OR = 1.60，95％ CI = 1.31–1.96）的风险增加；然而，结直肠癌的相关性并不显著（OR = 1.19，95％ CI = 0.94–1.52）。
3. 对PRSs与放疗之间的联合相关性进行的研究发现，基底细胞癌、乳腺癌和甲状腺癌的风险增加超过了加性效应。
4. 对于接受过放疗暴露的幸存者而言，到50岁时后续癌症的累积发病率，对于高PRS组相比于低PRS组有所增加。
5. 这些发现表明，在普通人群和幸存者中，这些恶性肿瘤类型存在一定程度的共享遗传病因学基础，即使在强烈的放疗相关风险背景下依然明显。

Main

1. 超过85%被诊断患有癌症的儿童将成为5年期幸存者。
2. 然而，这些幸存者面临随后发生癌症的风险增加，很大程度上归因于放疗和其他治疗长期影响。
3. 基于这些增加的风险，长期随访指南建议根据先前的治疗暴露筛查特定类型的后续癌症，例如，对于接受过胸部放疗的女性幸存者，从25岁或治疗后8年开始推荐每年进行乳腺磁共振成像（MRI）和乳腺X光检查。
4. 并非所有接受了类似治疗的幸存者都会发展成癌症，这支持了识别额外患者和临床风险因素以及遗传因素对后续癌症风险贡献的重要性。
5. 遗传易感性被视作解释儿童癌症幸存者中结局异质性的潜在原因；然而，在这一人群中发现新的遗传位点的努力面临着样本量、研究异质性和缺乏合适的复制人群等问题。
6. 相比之下，大规模全基因组关联研究（GWASs）在普通人群中发现了许多与癌症风险相关的常见变异；从GWAS发现中创建的多基因风险评分（PRSs）在风险预测和临床应用方面显示出潜力。
7. 利用来自普通人群已确立的遗传风险因素可能有助于了解后续癌症的风险及病因，并对幸存者的长期随访指南产生影响。
8. 然而，尚不清楚来自普通人群的遗传关联是否适用于儿童癌症及其治疗相关风险的背景下。
9. 因此，我们对普通人群的多基因风险评分与儿童癌症幸存者六种已明确的后续癌症类型风险之间的关系进行了全面调查，这六种癌症分别是：基底细胞癌；女性乳腺癌；甲状腺癌；鳞状细胞癌；黑色素瘤；以及结直肠癌。
10. 我们结合了来自儿童癌症幸存者研究（CCSS）和圣犹大终身队列（SJLIFE）的数据，这两个大型北美的儿童癌症五年幸存者队列。
11. 本次研究旨在实现两个主要目标：(1) 在控制治疗暴露和非遗传性风险因素后，确定普通人群的多基因风险评分是否与儿童癌症幸存者的后续癌症风险有关；(2) 量化放射疗法和多基因风险评分之间的联合关联。
12. 对于第二个目标，我们估计了相对和绝对风险，以更好地理解遗传和治疗风险因素之间可能的相互作用，以及我们发现的潜在临床应用价值。

Results

1. 主要分析的研究人群包括总计11,220名儿童癌症5年生存者，主要是欧洲血统，拥有可用的基因型数据，其中包括来自CCSS的7,938人和来自SJLIFE的3,282人（表1）。
2. 这两个队列总体相似，尽管SJLIFE队列包含了一些不符合CCSS条件的儿童癌症类型（例如，视网膜母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤），白血病生存者的比例更高（SJLIFE = 34.5%，CCSS = 28.4%），并且随访时间稍短（中位数（四分位间距（IQR））：SJLIFE = 25.8（17.4-34.9）年，CCSS = 32.5（25.4-37.9）年）以及最后一次随访时年龄更年轻（中位数（IQR）：SJLIFE = 34.4（25.9-42.4）岁，CCSS = 39（33.5-47.5）岁）。
3. SJLIFE中，在较近年份诊断的生存者比例也更高（2000-2011年：SJLIFE = 29.5%，CCSS = 0%；1990-1999年：SJLIFE = 28.2%，CCSS = 23.5%）。
4. 在合并的数据集中，最常见的后续癌症类型是基底细胞癌（BCC）（n = 958），其次是乳腺癌（n = 360）、甲状腺癌（n = 259）、鳞状细胞癌（SCC）（n = 127）、黑色素瘤（n = 103）和结直肠癌（n = 67）。
5. 后续癌症类型的特征各不相同（补充表1），最值得注意的是根据诊断时年龄的不同：甲状腺癌病例的诊断年龄最早（中位数 = 33.3岁），其次是黑色素瘤（37.0岁）、基底细胞癌（37.9岁）、乳腺癌（40.8岁）、结直肠癌（40.2岁）和鳞状细胞癌（45.3岁）。
6. 接受过放疗的比例显著较高，从黑色素瘤的71.8%到基底细胞癌的89.8%不等，与没有后续癌症的合格对照组（47.1%）相比。
7. 肿瘤所在身体区域的中位剂量范围是从黑色素瘤的1.0 Gy到乳腺癌的35.0 Gy。

Table 1 Characteristics of survivors of childhood cancer of European ancestry with high-quality genotype data
表1 欧洲血统儿童癌症幸存者的特点，这些幸存者拥有高质量的基因型数据

1. 为了达到我们研究的第一个目标，我们探究了使用大规模GWAS生成的多发病例PRS是否与幸存者随后的癌症风险相关，为此我们实施了一种匹配病例-对照设计，其中对照组与病例组在研究、性别、儿童癌症诊断年龄及随访时间上进行匹配，并且多变量模型中还包括对主要癌症诊断、放疗剂量和化疗的调整。
2. PRS均值和分布在这类潜在混杂因素的不同类别间没有差异；它们被纳入多变量模型后并未实质改变PRS关联估计值。
3. 总共构建了6种后续癌症类型的PRS，涵盖了CCSS和SJLIFE基因型数据集中至少有50例病例的所有类型。
4. 在主要分析中，仅限于主要为欧洲血统的幸存者，标准化PRS（图1a）与随后基底细胞癌(BCC)的风险显著相关(每标准差的比值比(OR)=1.37，95%置信区间(CI)=1.29–1.46)，乳腺癌(OR=1.42，95%CI=1.27–1.58)，甲状腺癌(OR=1.48，95%CI=1.31–1.67)，鳞状细胞癌(SCC)(OR=1.20，95%CI=1.00–1.44)以及黑色素瘤(OR=1.60，95%CI=1.31–1.96)。
5. 结直肠癌PRS与随后结直肠癌风险之间的关联未达到统计学意义阈值(OR=1.19，95%CI=0.94–1.52)。
6. 分类分析的结果(图1b中的五分位数和补充表2，扩展数据图1中的十分位数和补充表3)显示了BCC(P趋势<0.001)、乳腺癌(P趋势<0.001)、甲状腺癌(P趋势<0.001)和黑色素瘤(P趋势<0.001)的风险随着五分位数的增加而增加的趋势，这表明这些关联不仅局限于PRS分布的极端值。
7. 根据队列分层的分析表明，CCSS和SJLIFE队列间的PRS关联相似(扩展数据图2)。
8. 探索性分析考察了非主要欧洲血统(以下简称非欧洲)的幸存者中至少有十例病例的后续癌症类型，在CCSS和SJLIFE数据集中的结果通常与欧洲血统幸存者的结果一致，但由于样本量小，置信区间较宽(基底细胞癌：20例，OR=1.45，95%CI=0.79–2.66；乳腺癌：19例，OR=1.28，95%CI=0.75–2.16；甲状腺癌：15例，OR=1.38，95%CI=0.81–2.36)(扩展数据图3)。

Fig. 1: Associations between cancer-specific PRSs and risk of specific subsequent cancer type among survivors of childhood cancer of European ancestry.

• a, 连续、标准化的PRS（平均值=0，标准差=1），其中OR表示每增加1个标准差的PRS相对风险。
• b, 基于独特对照组PRS分布五分位数的分类PRS变量，其中OR表示与最低PRS五分位数相比的相对风险。
• 病例根据研究、性别、儿童癌症诊断年龄及随访时间与2至100名对照组匹配。
• 多变量条件逻辑回归模型包括儿童癌症诊断类型、祖先来源、儿童癌症诊断年龄、第二癌症部位接受的辐射剂量以及化疗暴露情况。
• 数据以OR及其95%置信区间的形式呈现。
• b图中各五分位数对应的病例和对照数量及OR值见补充表2。

1. 为了我们的研究的第二个目标，我们量化了治疗暴露和多基因风险评分在相对风险和绝对风险尺度上的联合关联，以便更好地理解遗传和治疗风险因素之间的潜在相互作用，并探索我们发现的可能临床应用价值。
2. 为了简化联合关联并提供稳定的危险估计，在主要分析中我们将多基因风险评分和放疗作为二元变量进行分类，形成了四个联合类别。
3. 我们进一步进行了探索性分析，考察了包括更详细的多基因风险评分分类或更详细的放疗分类在内的联合关联。
4. 如下面详细描述的那样，对于基底细胞癌、乳腺癌和甲状腺癌，我们发现较高的多基因风险评分与较高剂量的放疗相结合导致的联合关联超过了加性效应。

Subsequent BCC

后续的BCC

1. 在对PRS和放疗进行二分类分析时，我们将风险与低PRS（低于对照组中位数）及皮肤放疗剂量低于1戈瑞的参照组进行比较，发现对于同时具有高PRS和≥1戈瑞皮肤放疗的个体，基底细胞癌(BCC)的风险增加了18.3倍（95%置信区间=12.8-26.2），而仅考虑≥1戈瑞皮肤放疗时风险增加12.0倍（95%置信区间=8.3-17.2），仅考虑高PRS时风险增加2.7倍（95%置信区间=1.8-4.0）（表2）。
2. 相对交互作用超额风险(RERI)为4.7（95%置信区间=2.1-7.3），表明存在显著大于加性的联合关联，因此我们进一步探索了辐射剂量的影响，通过检查二分类PRS和更详细的放疗类别下的联合关联（图2a和扩展数据表1）。
3. 如预期，随着皮肤放疗剂量的增加，比值比(OR)显著上升，但在高PRS个体中始终高于低PRS个体。
4. 与皮肤放疗剂量低于1戈瑞且PRS较低的个体相比，≥20戈瑞的皮肤放疗与低PRS个体基底细胞癌风险增加16.3倍（95%置信区间=10.8-24.7）相关，而对于高PRS个体，风险增加24.7倍（95%置信区间=16.7-36.4）。
5. 当我们采用PRS五分位数和二分类放疗来定义联合类别时，我们发现在高放疗剂量个体中，从第一到第五PRS五分位数，联合关联（参照组：第一分位PRS和低放疗）的风险增加范围为9.1倍至18.9倍（扩展数据表2）。

Table 2 Joint associations between radiation exposure and PRSs for risk of subsequent cancers among survivors of childhood cancer
表2 儿童癌症幸存者后续癌症风险中辐射暴露与风险预测得分的联合关联

Fig. 2: Joint associations between radiation exposure and PRSs.

• a–c图展示了辐射暴露与遗传风险评分（PRS）对欧洲血统儿童癌症幸存者随后发生基底细胞癌（a）、乳腺癌（b）或甲状腺癌（c）风险的联合影响。
• 根据PRS低于（低PRS，黑色实心圆圈）或等于及高于（高PRS，红色实心方块）独特对照组中值的情况将PRS分类。
• 后续癌症部位的辐射暴露被分类，并且每个类别根据该类别独特对照组中的平均剂量在x轴上进行绘制。
• 比值比（OR）基于一个共同参照组，该组具有低PRS和小于1戈瑞的辐射剂量。
• 数据以包含95%置信区间（CI）的比值比形式呈现。
• 各分类中病例数、对照数以及比值比详细见扩展数据表1。

1. 然后我们利用累积发病率分析来估计治疗暴露与PRS在绝对风险尺度上的联合关联（图3a）。
2. 到50岁时，最高风险类别（皮肤放疗剂量≥1戈瑞，高PRS）的幸存者估计累积发病率为27.0%（95%置信区间=24.6-29.5）。
3. 对于接受皮肤放疗剂量≥1戈瑞和低PRS的幸存者来说，风险较低但仍显著升高（19.2%，95%置信区间=17.0-21.5），而对于接受皮肤放疗剂量<1戈瑞且无论PRS高低的幸存者，风险更低（高PRS：6.8%，95%置信区间=4.8-9.2；低PRS：1.7%，95%置信区间=0.8-3.0）。
4. 对更详细的放疗分类进行探索表明，在50岁时，高PRS与低PRS之间的累积发病率差异在放疗剂量低于1戈瑞（高PRS：6.8%；低PRS：1.7%）或10戈瑞及以上（高PRS：28.2%；低PRS：19.6%）时最为明显。
5. 在使用包含PRS五分位数的联合PRS-放疗分类的探索性分析中，到50岁时，接受皮肤放疗剂量≥1戈瑞的幸存者与最高PRS类别（五分位5：31.4%，95%置信区间=27.5-35.3）相比最低PRS类别（五分位1：19.3%，95%置信区间=15.6-23.2）的累积发病率差异与采用二元PRS类别的主要分析中的发现相当。

Fig. 3: Cumulative incidence of subsequent cancers among survivors of childhood cancer of European ancestry with follow-up starting at age 21 years.

• a–c，根据PRS（低PRS，PRS低于对照组中位数；高PRS，PRS等于或高于中位数）和放疗剂量的组合类别定义了各组。
• 对于基底细胞癌（a），放疗被分类（低放疗：放疗剂量低于1 Gy；高放疗：放疗剂量1 Gy或更高），基于最大皮肤放疗剂量（任何身体部位所接受的最大剂量除以二）。
• 对于乳腺癌（b）和甲状腺癌（c），放疗被分类（低放疗：放疗剂量低于10 Gy；高放疗：放疗剂量10 Gy或更高），基于对应身体部位所接受的最大剂量。
• 线条代表累积发病率；每条累积发病率曲线周围的阴影区域代表95%置信区间带。
• 使用Gray’s检验来检测联合PRS-放疗类别的累积发病率曲线间的异质性，统计显著性定义为双侧检验中的P值小于0.05。
• 每个图下方的表格显示了根据联合类别组，在21岁时以及随后的每个十年年龄段处于风险中的幸存者数量。

Subsequent breast cancer

随后发生的乳腺癌

1. 在乳腺癌的相对风险尺度上，我们发现具有高PRS的女性幸存者且胸部放疗剂量达到10 Gy或更高时，与低PRS且胸部放疗剂量低于10 Gy的参照组相比，风险增加了6.4倍（95% CI = 4.5–9.0）（表2）。
2. 仅暴露于胸部放疗剂量达到10 Gy或更高的群体以及仅具有高PRS的群体，分别有3.5倍（95% CI = 2.4–5.1）和1.5倍（95% CI = 1.0–2.1）的风险增加，导致RERI为2.4（95% CI = 1.0–3.8）。
3. 探索更详细的放射剂量类别，与高PRS联合相关的OR对于胸部放疗剂量达到10 Gy或更高时始终较高（图2b和扩展数据表1）。
4. 与暴露于胸部放疗剂量低于1 Gy且低PRS的人群相比，对于低PRS的人群而言，胸部放疗剂量达到40 Gy或更高时，乳腺癌风险增加了4.3倍（95% CI = 2.6–7.0），而对于高PRS的人群，则风险增加了7.2倍（95% CI = 4.7–11.2）。
5. 当我们交替探索PRS五分位数和低于10 Gy或10 Gy及以上的放疗剂量的联合分类时，联合关联随着PRS的增加而增加，对于最高五分位数的PRS且暴露于胸部放疗剂量达到10 Gy或更高的个体，风险峰值达到了8.4倍（95% CI = 4.9–14.5）（扩展数据表2）。
6. 在绝对风险尺度上，我们发现最高风险类别（高PRS，接受过10 Gy或更高剂量胸部放疗）的女性幸存者到50岁时估计的后续乳腺癌累积发生率为33.9％（95％置信区间= 28.7–39.1）（图3b）。
7. 相比之下，接受过10 Gy或更高剂量胸部放疗但PRS较低的幸存者的累积发生率为21.4％（95％置信区间= 16.8–26.4）。
8. 正如预期，对于接受低于10 Gy剂量胸部放疗的幸存者而言，无论其PRS高低，风险明显降低（50岁时：高PRS为10.1％，95％置信区间= 7.7–13.0；低PRS为7.1％，95％置信区间= 5.0–9.6）。
9. 在探索性分析中使用更详细的放疗分类（补充资料图4b）或PRS分类（补充资料图6）表明，更细致的分类可以提供进一步的绝对风险分层，但是宽泛的95％置信区间带阻止了累积发生率曲线间的清晰分离。

Subsequent thyroid cancer

随后发生的甲状腺癌

1. 在相对风险尺度上考察甲状腺癌的联合关联，我们发现与那些具有低遗传风险评分（PRS）且颈部放射治疗剂量低于10 Gy的幸存者相比，高遗传风险评分本身与风险增加2.3倍（95% 置信区间 = 1.5–3.5）相关，而10 Gy或更高剂量的颈部放射治疗本身则与风险增加5.3倍（95% 置信区间 = 3.3–8.6）相关（表2）。
2. 高遗传风险评分和10 Gy或更高剂量的颈部放射治疗相结合产生了超过相加的联合效应，比值比为13.8（95% 置信区间 = 9.1–21.0），相对超额风险为7.2（95% 置信区间 = 3.2–11.2）。
3. 当我们使用二元遗传风险评分，并对放射治疗剂量进行更详细的分类时，对于10至小于30 Gy的颈部放射治疗剂量，甲状腺癌的联合关联最为明显（图2c及扩展资料表1），这反映了已建立的甲状腺癌非线性放射治疗剂量-反应关系。
4. 与那些具有低遗传风险评分且暴露于颈部放射治疗剂量低于1 Gy的人相比，10至小于30 Gy剂量的颈部放射治疗使具有低遗传风险评分的人群风险增加了十倍（95% 置信区间 = 5.1–19.7），而对于具有高遗传风险评分的人群，则风险增加了26.9倍（95% 置信区间 = 14.7–49.0）。
5. 探索使用更详细的遗传风险评分类别表明，在接受10 Gy或更高剂量放射治疗的人群中，按五分位数比较遗传风险评分得到的最高风险组的联合效应（比值比 = 16.7，95% 置信区间 = 8.5–33.0）与主要分析中使用二元遗传风险评分所得到的效应（比值比 = 13.8，95% 置信区间 = 9.1–21.0）相似（扩展资料表2）。
6. 在绝对风险尺度上，排除接受30戈瑞或更高放疗剂量的幸存者，专注于最高风险的放疗剂量，高PRS组且颈部放疗剂量为10至不足30戈瑞的人群甲状腺癌发病率显著增高（50岁时为18.1%，95%置信区间=13.6-23.1），与其他三组相比（低PRS组且颈部放疗剂量为10至不足30戈瑞的发病率为6.1%，95%置信区间=3.7-9.5；高PRS组且颈部放疗剂量低于10戈瑞的发病率为2.7%，95%置信区间=2.0-3.6；低PRS组且颈部放疗剂量低于10戈瑞的发病率为1.3%，95%置信区间=0.8-2.0）（图3c）。
7. 探索性分析并未表明PRS更详细的分类（例如，五分位数）与二进制PRS联合类别相比能提供更好的风险分层；然而，在考察大量PRS-放疗组合时，95%置信区间的范围很宽（扩展数据图7）。

Subsequent SCC and melanoma

随后的鳞状细胞癌和黑色素瘤

1. 在分别对鳞状细胞癌（SCC）和黑色素瘤风险进行的联合关联分析中，我们发现，在相对风险尺度上，那些具有较高遗传风险评分（PRS）且接受较高放疗剂量的幸存者患鳞状细胞癌（OR = 3.2，95% CI = 1.8–5.8）和黑色素瘤（OR = 2.7，95% CI = 1.5–5.0）的比值比最高，但联合关联与独立的遗传风险评分和放疗关联的加性一致（表2）。
2. 在绝对风险尺度上，这些后续癌症的累积发病率较低（50岁时低于10%），尽管格雷检验表明四个联合暴露组之间的曲线存在显著异质性，但在比较各组时，置信带重叠相当大（扩展数据图8）。

Discussion

1. 在这项研究中，我们发现源自一般人群全基因组关联研究（GWAS）的多形性基底细胞癌(BCC)、乳腺癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和黑色素瘤病例的多基因风险评分(PRS)与儿童癌症幸存者发生这些相同类型癌症的风险显著相关，而结直肠癌PRS的相关性虽然大小相似但没有统计学意义。
2. 此外，对于BCC、乳腺癌和甲状腺癌这三种与放疗暴露强烈相关的后续癌症类型，我们发现PRS较高和接受放疗的联合暴露导致的风险增加超过了加性效应，以至于联合暴露组的幸存者随后发生癌症的风险显著升高。
3. 这项跨越几种不同后续癌症类型的全面分析，并结合了PRS和放疗的联合效应，补充了先前关于儿童癌症幸存者PRS的研究，表明PRS可能具有临床应用价值，可用于风险分层以及指导目前主要基于治疗暴露的长期随访指南。
4. 有胸部放疗史的女性儿童癌症幸存者罹患乳腺癌的风险已知较高20,21,22,23,24，研究显示放射剂量与风险呈线性关系25，且风险程度与携带致病性BRCA1突变的女性相当20。
5. 基于这些已确定的风险，国际指南协调小组建议接受过10 Gy或更高胸部放射剂量治疗的女性儿童、青少年及年轻成人癌症幸存者从25岁开始或自放疗结束8年或更长时间后每年进行乳腺癌监测，监测手段包括乳房X光摄影和磁共振成像5。
6. 在这项分析中，我们证明了一般人群乳腺癌的遗传风险评分对于儿童癌症幸存者的风险分层提供了重要的补充信息，具体来说，个体遗传风险评分与放疗风险之间存在超过相加效应的组合。
7. 我们对累积发病率的研究表明，在接受过10 Gy或更高胸部放疗剂量且遗传风险评分为高的幸存者中，到50岁时乳腺癌的累积发病率为34%，而那些接受相同放疗剂量但遗传风险评分为低的幸存者中这一比例为21%。
8. 我们的结果扩展了两项先前研究的发现，这两项研究发现了遗传风险评分与儿童癌症幸存者后续乳腺癌风险之间的关联。
9. 对接受过放疗的霍奇金淋巴瘤幸存者的综合分析发现，每增加一个标准差的包含76个变异的一般人群遗传风险评分，乳腺癌的风险增加了1.4倍26。
10. 之前的SJLIFE分析表明，与最低五分位数相比，处于含有172个变异的遗传风险评分最高五分位数的幸存者乳腺癌的发生率提高了三倍27。
11. 我们使用更新的包含313个变异的遗传风险评分28发现了类似的关联，并利用详细的放射剂量数据进行了综合分析，以证明考虑遗传风险评分与放疗联合效应的重要性。
12. 与验证该遗传风险评分在一般人群中使用的研究报告相比，我们在幸存者中的乳腺癌遗传风险评分关联结果略有减弱28。
13. 我们的发现表明，在根据放疗暴露被认定为高风险群体并推荐进行监测的幸存者中，进一步考虑遗传风险评分可以实现乳腺癌风险的进一步分层。
14. 基底细胞癌（BCC）是儿童癌症幸存者中最常见的后续癌症，并与放射疗法暴露密切相关。
15. 虽然基底细胞癌很少致命，但它们可能导致显著的病痛和经济负担，且在经过放射治疗的幸存者中，多发性皮肤癌的发生率很高。
16. 儿童肿瘤学组长期随访指南建议，对于接受过任何放射治疗的历史的幸存者，每月进行自我皮肤检查并每年进行一次皮肤科检查。
17. 在高风险幸存者中，遵守这些建议的比例很低，这促使了干预策略的开发和测试。
18. 根据我们的结果显示放疗与遗传风险评分（PRS）存在超过相加的联合效应，具有高皮肤放疗暴露和高PRS的幸存者与仅高皮肤放疗暴露而PRS低的幸存者之间，在基底细胞癌发生率上存在有意义的差异（50岁时分别为27%和19%），考虑通过PRS评估种系遗传易感性可能有助于进一步分层风险并集中干预努力。
19. 甲状腺癌是儿童癌症幸存者中最常见的后续癌症之一，与普通人群相比，这些幸存者的风险增加了十倍以上。
20. 颈部放射治疗是随后发生甲状腺癌的最强风险因素，存在非线性的剂量-反应关系，在这种关系中，风险随剂量增加至10 Gy而线性增加，在10到30 Gy之间趋于平稳，然后在更高剂量下虽有所下降但仍保持较高水平。
21. 现有的指南承认了对于接受过颈部放射治疗的人群进行常规甲状腺癌监测的利弊，包括发现临床意义不大的甲状腺异常的风险。
22. 因此，国际指南协调组目前建议，接受过包括甲状腺在内的放射治疗的幸存者应由其医疗保健提供者告知其患甲状腺癌的风险增加，并且如果他们发现甲状腺肿块应通知其提供者。
23. 识别出能够进一步分层此群体风险的其他因素可能有助于制定更明确的指导方针。
24. 我们的研究结果补充了先前一项研究的结果，该研究同样使用来自儿童癌症生存研究（CCSS）和SJLIFE研究的数据，表明包含12个变异的一般人群遗传风险评分与随后的甲状腺癌发病率相关，而且将遗传风险评分纳入预测模型比仅含临床因素的模型表现更好。
25. 我们通过明确考察遗传风险评分和放射治疗的联合效应扩展了这些发现，展示了遗传风险评分和放射治疗剂量的超过相加的联合效应，使得在接受10至30 Gy颈部放射治疗的幸存者中，50岁时甲状腺癌的累积发病率从遗传风险评分低的6%增加到了遗传风险评分高的18%。
26. 两项研究均支持遗传风险评分能够在单独的放射治疗暴露信息之外提供额外的风险分层，我们的结果表明，在高剂量放射治疗的幸存者中，将遗传风险评分纳入考虑可能会特别有用。
27. 本研究的结果为未来努力将生殖细胞遗传易感性纳入癌症幸存者的随访护理和监测方法奠定了基础。
28. 本研究中的建模表明，即使与后续癌症风险相关的遗传联系较为微弱，但当与治疗效果相结合时，也可能导致累积发病率估计值出现显著差异，尽管这些差异的直接临床效用仍有待确定。
29. 例如，现行指南建议所有接受过10 Gy或更高剂量胸部放疗的女性幸存者每年进行乳腺癌监测。
30. 在这种水平的放射疗法暴露下，我们的主要结果显示，到50岁时乳腺癌的估计累积发病率从低PRS个体的21％到高PRS个体的34％不等。
31. 虽然这表明了考虑PRS与放射疗法暴露结合使用的潜在效用，但由于两个PRS组都被认为有较高的后续乳腺癌风险，这种差异可能还不足以改变当前的筛查指南。
32. 然而，我们更详细的分类探索性分析表明，更大的风险分层可能是可行的，因为相同的累积发病率估计值从最低五分位数PRS个体的12％到最高五分位数PRS个体的44％不等（扩展数据图6）。
33. 对于接受过10-30 Gy颈部放疗的幸存者，高PRS个体到50岁时甲状腺癌的18％累积发病率与低PRS个体的6％相比，可能会影响甲状腺癌监测的风险-收益计算。
34. 未来的工作需要确认本研究中识别出的遗传关联，确定它们的临床效用，并且还需要考虑实际问题，如开发成本效益高、有效且简单的临床检测来评估PRS；由国际指南委员会确定风险分层群体的适当临床护理；以及考虑患者风险沟通的挑战和机遇。
35. 此外，因为本研究中分析的PRS主要是在欧洲血统人群中开发和评估的，我们强调继续追求跨遗传血统的健康公平的重要性。
36. 在非欧洲血统人群中实施PRS的公平临床实践将需要进一步工作，以在非欧洲血统人群中建立可靠的PRS，或者至少验证当前PRS在更大样本量的非欧洲血统幸存者中的表现。
37. 我们的发现增加了关于遗传风险因素普遍性的文献数量，这些遗传风险因素是在普通人群中识别出来的，并被应用于儿童癌症幸存者这一独特的高风险群体。
38. 另一项针对CCSS和SJLIFE人群的研究报告称，在英国生物样本库中验证的多效性癌症易感性PRS与非照射儿童癌症幸存者的后续任何癌症发生风险显著增加相关，这些幸存者接受了特定化疗。
39. 然而，该分析并未探讨特定癌症的PRS以及相应特定癌症结局的风险。
40. 结合当前研究的结果，这些发现表明，与一般性和类型特异性癌症易感途径相关的种系遗传变异在儿童癌症幸存者中起作用，其影响取决于幸存者特定的治疗暴露。
41. 相反，另一项在CCSS和SJLIFE人群中进行的研究发现，从大规模元GWAS普通人群研究中识别出的1,376个与心脏代谢特征相关的单核苷酸多态性(SNP)关联，在幸存者中的普遍性有限，特别是对于治疗相关风险最高的幸存者亚组，统计复制率显著低于预期。
42. 在幸存者中使用来自普通人群的PRS的一个可能好处是，多个变异体关联的聚合可能会提高普遍性，相比单独考察具有小效应量且难以精确量化的一些特定变异体而言。
43. 我们的研究优势包括从两个大型队列中汇集数据得到的相对较大的样本量，这两个队列具有详细的治疗数据和系统性的长期随访，考虑了联合关联性包括详细的放射剂量数据，使用一致的方法考察了六种不同的后续癌症类型，并且使用了源自最新一般人群全基因组关联研究的多基因风险评分，其中包括已确立的包含313个变异的乳腺癌多基因风险评分。
44. 本研究也存在一些局限性。我们将主要分析限制在具有欧洲血统的幸存者中，这与我们从中推导出PRS的一般人群研究一致，但同样重要的是确定这些PRS是否在具有其他推断遗传血统的幸存者中具有相似的实用性。
45. 这是活跃研究领域的一部分，在一般人群的研究中进行探讨，但由于非欧洲血统幸存者的样本量较小以及可用的基因型数据（主要是非洲血统的410人，亚洲血统的91人，混血的1057人），我们在当前研究中对此的探讨能力有限。
46. 对非欧洲血统幸存者的探索性分析得到的结果通常与欧洲血统幸存者的结果一致，但由于样本量有限，置信区间较宽。
47. 需要进一步的工作，一方面是在更大的非欧洲血统幸存者样本中检验从欧洲血统人群中得出的PRS的应用，另一方面是开发不特定于欧洲血统人群的PRS。
48. 另一个考虑因素是纳入我们分析中的幸存者年龄相对较轻。这些是长期队列，并且拥有长达数十年的随访数据（从儿童癌症起中位数31年），即便如此，我们分析中达到的中位年龄为39岁。
49. 随着这些幸存者队列继续成熟，进一步的研究将很重要，以便检查在老年幸存者中PRS的影响是否相似，特别是考虑到一般人群中老年与癌症风险之间的强烈关联。
50. 此外，虽然我们能够识别出放疗和PRS之间的重要联合效应，这是因为放疗与癌症风险之间的强烈关系，但样本量限制了我们详细考察PRS和放疗分类组合的能力。
51. 探索性分析表明，更详细的分类可能带来更好的风险分层，特别是在乳腺癌方面，但置信区间的宽度阻碍了精确的风险估计。
52. 未来研究中数据的进一步汇总有可能更精确地量化PRS分布极端处的详细联合效应，在那里可能会发现对绝对风险产生更强影响的情况。
53. 除乳腺癌外，本研究中使用的PRS基于统计学上显著的已发表GWAS发现。
54. 创建PRS的其他方法，通过包含更多变异体来捕捉更大比例的整体遗传相关性，可能会提供更强的关联。
55. 尽管我们发现了类似效应大小的PRS与SCC及结直肠癌风险的关联，但结直肠癌的关联并未达到统计学上的显著性。
56. 我们的研究中结直肠癌没有统计学显著性的关联可能是由于样本量有限或PRS预测能力不足。
57. 最后，我们的结果可能对幸存者的风险分层产生影响，但使用PRS限制了我们建立遗传因素导致偶发性癌症与放射性相关癌症之间机制联系的能力。
58. 针对幸存者特异或放射特异的后续癌症风险PRS的开发可能会提供更多的见解和额外的风险分层。
59. 总之，我们发现从普通人群基因组关联研究(GWAS)得出的多基因风险评分(PRS)与儿童癌症幸存者后续发生基底细胞癌(BCC)、乳腺癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和黑色素瘤的风险相关。
60. 这些结果表明，在普通人群和儿童癌症幸存者中，这些恶性肿瘤类型具有一定程度的共同遗传病因，即使在幸存者面临强烈的治疗相关风险的情况下，这一点仍然明显。
61. 我们进一步证明了对于基底细胞癌、乳腺癌和甲状腺癌的风险而言，PRS和放疗剂量的联合效应超过了各自单独效应的相加。
62. 这些结果表明，即使是遗传因素（如PRS）与随后癌症风险之间的相对温和的关联，也能在绝对风险尺度上产生重要的联合效应，因为放疗相关的高风险。
63. 尽管近年来为了减少晚期效应而在儿童癌症治疗中减少了放疗的使用，但放疗仍然是许多癌症类型的治疗支柱，而且很大一部分当前幸存者都有放射暴露的历史。
64. 这些发现表明PRS可能有助于提高风险分层的准确性，并细化关于后续癌症的随访指南，特别是在已有放疗史而增加风险的幸存者中尤其如此。

Methods

Study population

研究人群

1. 为了这项研究，我们综合了CCSS和SJLIFE的数据。
2. 简而言之，CCSS是一项回顾性队列研究，持续追踪调查北美31家机构1970年至1999年间诊断的21岁以下儿童癌症（包括白血病、中枢神经系统肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾脏或威尔姆斯肿瘤、神经母细胞瘤、软组织肉瘤和骨肿瘤）5年生存者，此前已有详细描述。
3. CCSS参与者提供了知情同意，并且CCSS的研究方案得到了各参与中心机构审查委员会的批准（圣犹大儿童研究医院、芝加哥卢里儿童医院、埃默里大学、明尼苏达大学、科罗拉多儿童医院、洛杉矶儿童医院、橙县儿童医院、费城儿童医院、匹兹堡儿童医院、儿童国家医疗中心、希望之城医疗中心、库克儿童医学中心、达纳-法伯癌症研究所、多伦多儿童医院、约翰斯·霍普金斯大学、梅奥诊所、纪念斯隆凯特琳癌症中心、米勒儿童医院、全国儿童医院、莱利儿童医院、罗威尔帕克癌症研究所、圣路易斯儿童医院、西雅图儿童医院、斯坦福大学医学院、德克萨斯儿童医院、阿拉巴马大学伯明翰分校、加利福尼亚大学洛杉矶分校、加利福尼亚大学旧金山分校、芝加哥大学、密歇根大学安娜堡分校、得克萨斯西南医学中心、得克萨斯MD安德森癌症中心）。
4. 基因分型与分析得到了美国国立癌症研究所和圣犹大儿童研究医院机构审查委员会的批准。
5. SJLIFE 项目，之前也有过描述58,59，是一项回顾性队列研究，持续招募并在 1962 年至 2012 年期间在圣犹大儿童研究医院接受治疗的儿童癌症五年生存者，并对其进行纵向随访。
6. SJLIFE 参与者的随访包括病历审查、问卷调查和纵向临床评估。
7. SJLIFE 协议得到了圣犹大儿童研究医院机构审查委员会的批准，参与者提供了知情同意书。

Treatment exposure and phenotype data

治疗暴露和表型数据

1. 在CCSS和SJLIFE中，从患者医疗记录中摘录了儿童癌症诊断后头5年内详细的治疗数据，包括化疗药物及累积剂量。
2. 放射治疗记录也被摘录，并用于估算特定身体区域（如大脑、头部其他部位、颈部、胸部、腹部、骨盆，以及仅限于CCSS的胳膊和腿）所接受的最大放射剂量，该剂量计算方法是将任何重叠放射区域的总剂量相加。
3. 在分析中，根据研究结果的兴趣，将最大接受剂量分配给特定的身体区域：胸部、颈部或腹部和骨盆的最大接受剂量分别用于分析女性乳腺癌、甲状腺癌或结直肠癌。
4. 对于皮肤癌的分析，使用皮肤癌发生的身体区域的最大接受剂量，但是当分配给皮肤位置的剂量时，剂量减半，以此来近似皮肤表面所接受的较低剂量与实际投射剂量之间的差异。
5. 因为SJLIFE没有提供胳膊和腿的具体身体区域剂量，所以对于在胳膊或腿上发展出皮肤癌的SJLIFE幸存者，使用了任何身体区域的最大接受剂量，这可能会导致这部分幸存者中存在一些非差异性暴露误分类。
6. 对照组的放射剂量根据匹配病例中随后发生的癌症所在的身体区域进行分配。
7. CCSS通过参与者或代理人的定期问卷报告以及通过国家死亡指数链接获得的死因确定后续癌症。
8. SJLIFE利用临床评估和监控、机构癌症登记、国家死亡指数链接以及问卷上的自我报告或代理人报告来识别后续癌症。
9. 在这两个队列中，报告的后续癌症均通过病理报告或医疗记录的专业评审进行了验证。
10. 对于这项分析，来自两项研究的后续癌症类型根据国际疾病分类肿瘤学编码统一按部位和组织学进行了分类。

Genotyping, imputation and ancestry assessment

基因分型、遗传信息推断及祖源评估

1. 对于在1970年至1986年间被诊断患有儿童癌症的CCSS参与者，我们从基因型和表型数据库（dbGaP研究登录号phs001327.v1.p1）下载了Illumina HumanOmni5Exome基因型数据。
2. 对芯片上直接进行基因分型的变异进行了筛选，筛选条件包括缺失率大于5%，Hardy-Weinberg P值小于1×10^-6，小等位基因频率低于1%，以及如果注释为非常染色体。
3. 然后，该数据集与密歇根州Imputation服务器的TOPMed 5参考面板进行了协调。
4. 简而言之，如果某个变异在TOPMed中不存在或在芯片和参考面板数据集中等位基因不一致，则将其删除。
5. 明确的链翻转变异得到解决，而A/T或C/G变异位点具有不确定等位基因频率的则被移除。
6. 使用Eagle v.2.4对该数据集进行预相位，并在密歇根州Imputation服务器上使用Minimac4进行推断（https://imputationserver.sph.umich.edu）。
7. 对于1987年至1999年间被诊断患有儿童癌症的CCSS参与者以及SJLIFE参与者，我们从圣犹大云（https://www.stjude.cloud/）下载了全基因组测序（WGS）的基因组VCF（gVCF）文件。
8. 30倍覆盖率的WGS是在哈德逊阿尔法生物技术研究所使用Illumina HiSeq X Ten或NovaSeq测序仪完成的。
9. gVCF文件是由微软基因组服务流程生成的，该流程是基于Burrows-Wheeler Aligner对GRCh38进行比对和Genome Analysis Toolkit HaplotypeCaller进行变异调用的云端实现（https://azure.microsoft.com/en-us/products/genomics/）。
10. 在CCSS原始数据集中，直接基因分型并通过所有质量控制过滤的SNP阵列变异体在gVCF中被调用，并经过筛选只保留最高置信度的变异体和基因型调用，然后再进行插补。
11. 简而言之，下载的gVCF随机分为四个等大小的子集，并使用Genome Analysis Toolkit HaplotypeCaller v.3.8-1-0-gf15c1c3ef进行了联合调用。
12. 对于每个子集，vArmyKnife v.3.2.99（https://hartleys.github.io/vArmyKnife/）用于分离多等位基因；删除跨越插入缺失、符号等位基因和不变异VCF行；然后进行左对齐和修剪。
13. 四个子集随后使用BCFtools v.1.10.2-18-g5774f32合并。
14. 为了确定变异选择和基因型质量阈值，我们比较了具有HaplotypeCaller和SNP阵列数据的190份重复样本。
15. 如果在比较子集中存在不一致的基因型、如果是多等位基因或在任一子集中未检测到、或者过滤后的缺失率大于5%，则丢弃变异。
16. 如果同源纯合基因型的质量小于50，或者异源杂合基因型的质量小于30，则丢弃基因型。
17. 过滤后缺失率大于5%的样本被排除。
18. 然后使用Eagle v.2.4预相位化数据集，并使用Minimac4在Michigan Imputation Server上针对TOPMed版本R2进行插补。
19. 遗传祖先通过使用1000基因组样本作为参考，采用SNPweights v.2.1确定。
20. 主要分析仅包括具有主要是欧洲血统（≥80%）且拥有预测基因型数据的CCSS和SJLIFE参与者。
21. 具有不到80%欧洲血统的幸存者（称为非欧洲血统）则在探索性分析中单独考察。
22. 利用PLINK v.1.90b3.32，在具有欧洲血统的个体子集中生成主成分，以此来控制可能的人群分层。

PRS

公共关系服务

1. 对于至少有50例后续癌症病例的癌症类型（包括基底细胞癌、乳腺癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌和脑膜瘤），我们在组合的欧洲血统CCSS和SJLIFE预测数据集中搜索已发表文献（PubMed），以确定截至2022年10月在普通人群中报告的最近且具有足够统计效力的全基因组关联研究。
2. 对于乳腺癌，使用了一个由313个变异体组成的经过验证的多基因风险评分，该评分在普通人群的乳腺癌文献中被广泛采用。
3. 尽管脑膜瘤是儿童癌症幸存者中最常诊断出的后续癌症类型之一，但迄今为止发表的全基因组关联研究具有有限的统计能力，并且仅识别出了两个全基因组显著性变异；因此，脑膜瘤被排除在进一步评估之外。
4. 其余的全基因组关联研究和多基因风险评分研究的规模从甲状腺癌的3,001例病例到乳腺癌的94,075例病例不等。
5. 我们从已发表的结果中确定了与感兴趣癌症相关的全基因组显著水平的变异。
6. 利用变异等位基因和频率信息，在CCSS和SJLIFE基因型数据中对相应的变异进行了协调，确定了所需的链翻转。
7. 那些在组合的CCSS和SJLIFE基因型数据中不可用的全基因组关联研究和多基因风险评分变异被排除在多基因风险评分计算之外（基底细胞癌中的32个中有3个，乳腺癌中的313个中有56个，甲状腺癌中的12个中有0个，鳞状细胞癌中的22个中有2个，黑色素瘤中的68个中有1个，结直肠癌中的140个中有10个；有关构成每个多基因风险评分的变异详情，请参见补充表5）。
8. 每个多基因风险评分是作为个体中效应等位基因的加权总和进行计算的，权重是根据参考全基因组关联研究出版物中报告的该等位基因的效应大小。
9. 得出的多基因风险评分被标准化为均值0，标准差1（此后提到的多基因风险评分是指标准化后的多基因风险评分）。

Statistical analysis

统计分析

1. 我们的首要目标是确定普通人群的PRS是否与随后的癌症风险相关，在控制了非遗传性风险因素后。
2. 为此类分析，我们采用了一种匹配病例对照设计，其中病例被定义为曾经被诊断出特定后续癌症类型的幸存者，与2至100名对照组相匹配，对照组在匹配病例被诊断时未被诊断出感兴趣的后续癌症（即发病密度对照抽样），目的是使病例和对照组在主要癌症诊断年龄和随访时间方面尽可能相似。
3. 匹配的对照组基于研究、性别、主要癌症诊断年龄（±3年）和随访时间（至少与病例从主要癌症到后续癌症的时间间隔一样长或更长）进行选择。
4. 为了最大化每个分析中的病例数量，对于没有匹配对照的病例，逐步放宽匹配标准，直到至少找到两名匹配对照。
5. 在欧洲血统（主要分析）和非欧洲血统（探索性分析）的幸存者中分别创建了单独的病例对照组。
6. 虽然匹配病例对照设计可以考虑匹配变量之间可能存在的复杂交互作用，这些交互作用在参数模型中可能难以描述，但使用所有可用数据的Cox回归分析将更加高效。
7. 我们使用多变量校正的条件逻辑斯谛回归模型来估计PRS的比值比及95%置信区间，我们将PRS建模为连续变量（比值比代表PRS增加一个标准差的相对风险）或基于对照组中PRS的中位数或五分位点的分类变量。
8. 模型对诊断年龄（连续变量）、儿童癌症诊断、放疗剂量（连续变量）、化疗暴露和血统（欧洲幸存者分析中的前十个主成分；非欧洲幸存者分析中通过SNP权重推断的血统）进行了校正。
9. 对特定化疗药物的校正与对任何化疗暴露的校正相比，并未影响PRS的相关性，同样，对感兴趣的结局发生前其他后续癌症类型的校正也未产生影响。
10. 对于第二组分析，我们的目标是考察基因型和放疗暴露的联合效应，通过两种方式考察相对风险和绝对风险尺度上的关联。
11. 对于相对风险尺度上的分析，我们使用了与研究、性别、初次癌症诊断年龄和随访时间匹配的相同病例对照组。
12. 未知放疗剂量的病例和对照被排除在这些分析之外。
13. 为了探究PRS（多基因风险评分）和放疗剂量的联合关联及交互作用，我们在多元条件逻辑回归模型中使用基于PRS和放疗的联合类别，并将每个类别与一个共同参照组（低PRS和低放疗）进行比较。
14. 我们首先使用二元类别对放疗和PRS进行建模，得到四个联合类别，以便于呈现和解释结果。
15. PRS根据对照组中的中位数值进行二元化处理。
16. 对于乳腺和甲状腺分析中的放疗变量，定义为小于10 Gy与10 Gy或更高，以此近似表示在场/近场与离场放疗暴露。
17. 对于皮肤癌分析，我们使用递送至身体某区域的放疗剂量除以二来近似表面剂量，1 Gy作为二元变量的切割点。
18. 从联合模型得出的ORs用于计算RERI作为加性交互作用的度量。
19. 使用R软件中的InteractionR包通过Delta方法计算RERI的置信区间。
20. 如果RERI显著不同于0，表明偏离了加性的联合关联，我们进行了探索性分析，进一步考察更详细的放疗剂量或PRS（五分位数）类别下的联合关联。
21. 样本量限制了我们无法同时使用更详细的放疗和PRS类别形成的联合类别进行分析
22. 为了进一步考察联合遗传风险评分(PRS)与放疗暴露对绝对风险水平的影响，我们使用了所有计算出PRS的儿童癌症生存者研究(CCSS)和圣犹大生命历程研究(SJLIFE)参与者的数据。
23. 对于放疗暴露情况不明的参与者，我们将其排除在外。
24. 我们根据PRS和放疗的联合类别将参与者分为四组，并分别估计了后续癌症的累积发生率，使用的联合类别与病例对照分析中的相同。
25. 利用Kaplan-Meier方法获得了累积发生率曲线；对于未发生感兴趣的后续癌症的参与者，在随访结束时对其进行删失处理；对于发生其他类型中间癌症的个体，则继续随访直至诊断出感兴趣的后续癌症或随访结束。
26. 后续癌症的随访在最后问卷调查(CCSS)或最后一次研究访问(SJLIFE)时结束，因此根据我们定义的队列退出标准，在这些分析中没有将死亡作为竞争风险。
27. 鉴于获得年龄对后续癌症风险的重要性，我们将累积发生率与年龄作为时间尺度（x轴）进行了绘制。
28. 对于所有参与者，从21岁开始计算累积发生率，以便于曲线的解释和比较。
29. 这导致排除了那些21岁后被诊断为主要癌症的参与者(n = 14在SJLIFE中)，或者那些被诊断为感兴趣的后续癌症(n = 32基底细胞癌，n = 0乳腺癌，n = 30甲状腺癌，n = 1鳞状细胞癌，n = 6黑色素瘤，n = 2结直肠癌)的参与者，以及由于在21岁前结束随访而被删失的参与者(n = 596)。
30. 使用Gray’s检验来测试不同PRS-放疗联合类别的累积发生率曲线间的异质性，统计学显著性定义为双侧检验中的P值小于0.05。
31. 使用 SAS 9.4 版（SAS研究所）和 R 4.1.2 版（R 基金会统计计算）进行了分析。

Reporting summary

报告摘要

1. 有关研究设计的更多信息可在与本文链接的 Nature Portfolio 报告摘要中找到。

Data availability

1. 来自CCSS的基因型数据，针对1970年至1986年诊断的幸存者，以及1970年至1999年诊断的幸存者的相关表型数据，可通过dbGaP获取（登录号phs001327.v1.p1）。
2. 来自SJLIFE的基因型和表型数据（登录号SJC-DS-1002），以及来自CCSS的基因型数据（登录号SJC-DS-1005），针对1987年至1999年诊断的幸存者，可通过St Jude Cloud Survivorship Portal获取（https://stjude.cloud）。

Code availability

1. 主要统计分析的SAS和R代码可在https://github.com/gibsontm/PRSandRT-secondcancer.git获取。

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