肿瘤微环境 (TME)在对癌症治疗的反应中起着关键作用。肿瘤微环境能抑制注入的CAR-T细胞的功效，对有效的CAR-T细胞浸润构成障碍，包括下调趋化因子和趋化因子受体，使肿瘤能够规避免疫监视，以及由肿瘤基质细胞产生的物理屏障和异常的肿瘤脉管系统，限制CAR-T细胞到达目标部位的能力。因此，科学家需要通过各种策略来增强CAR-T细胞浸润到肿瘤微环境中的能力，以提高CAR-T细胞的治疗效果。
✦ CAR-T细胞的局部递送
目前，大多数CAR-T细胞治疗采用静脉内给药。对实体瘤来说，更局部的递送途径可能取得更好的效果。在胸膜恶性肿瘤的原位模型中，研究者采用从胸腔内注入CAR-T细胞的局部递送方法，效果比静脉内给药更好。有研究者把CAR-T细胞局部递送到肝转移灶，发现患者耐受性良好：6名患者接受了通过肝动脉递送的CAR-T细胞治疗，有五人的CAR-T细胞浸润到转移灶中，并有一些抗肿瘤活性的证据。
✦ 工程化CAR-T细胞以表达趋化因子受体
趋化因子不仅在调节肿瘤生长和进展中发挥作用，而且还在肿瘤微环境内塑造免疫反应。研究人员设计了过度表达趋化因子受体的CAR-T细胞，改善后的CAR-T细胞能更快地运输到目标部位，在肺腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌和胰腺癌的小鼠模型中都显示出改善的浸润积累和抗肿瘤作用。
✦ 工程化 CAR-T 细胞使肿瘤血管系统正常化
在肿瘤微环境中，促血管生成因子和抗血管生成因子的不平衡，导致肿瘤内部血管结构不规则、血流受损、缺氧和坏死区域以及间质液压力升高，这些都使CAR-T细胞难以有效地浸润到肿瘤中。血管内皮生长因子受体 (VEGF-R) 在肿瘤微环境中的上调会促进血管生成。研究者制造了靶向VEGF-R的CAR-T细胞，以使肿瘤脉管系统正常化。
一项研究表明，在同基因黑色素瘤模型中，抗VEFG-R2 CAR-T细胞与靶向肿瘤抗原的T细胞协同降低肿瘤负荷，并增加过继转移T细胞的浸润和扩增。
✦ 设计CAR-T细胞以降低ECM密度
ECM指的是细胞外基质。与正常组织相比，肿瘤中的ECM密度显著增加，就像给肿瘤细胞筑起厚厚的城墙，把CAR-T细胞阻挡在外面。研究人员设计了表达肝素酶（促使ECM降解的关键酶）的CAR-T细胞，并在神经母细胞瘤和黑色素瘤的异种移植模型中观察到改善的肿瘤浸润和抗肿瘤功效。
针对抑制性细胞因子和抑制信号的工程合成受体
肿瘤微环境中常见的抑制性细胞因子包括TGF-b、VEGF、IL-4和IL-10，它们不仅能够直接抑制T细胞效应功能，还能够招募抑制型细胞，增强对T细胞的抑制作用。研究者改造了针对这些抑制性细胞因子的合成受体，表达这种合成受体的T细胞可以避免T细胞被极化为免疫抑制性细胞，增强抗肿瘤免疫力。在一项针对实体瘤异种移植物进行的测试中，表达这种合成受体的T细胞显示出更高的功效。
✦ 改造CAR-T细胞以分泌促炎细胞因子
另一种对抗免疫抑制性微环境和增强CAR-T细胞功能的策略是分泌促炎可溶性因子，这可以重塑肿瘤微环境，以获得有利的抗肿瘤反应。研究者设计的这款CAR-T细胞能分泌白介素12和白介素18，试验证明可刺激促炎免疫细胞（如M1巨噬细胞）的募集，并通过分泌干扰素、抑制Treg细胞来增强抗肿瘤反应。其它如刺激活化的T细胞产生白介素23、白介素7 等细胞因子，都已被证明可以促进CAR-T细胞的存活。
✦ 靶向抑制细胞类型
直接抑制肿瘤微环境内的抑制性细胞类型也被证明是提高CAR-T细胞功效的有效策略。NK细胞表达细胞毒性受体NKG2D，其配体在肿瘤浸润性 MDSC上过度表达，为逆转MDSC介导的抑制性微环境提供了机会。研究人员设计了带有 NKG2D 靶向的CAR-NK细胞， 这种CAR-NK细胞能选择性地靶向MDSC，并挽救受损的CAR-T细胞活性。与单独使用CAR-T 细胞治疗相比，更有效地促使肿瘤消退，延长生存期。
参考文献
Fonkoua L A K, Sirpilla O, Sakemura R, et al. CART Cell Therapy and the Tumor Microenvironment: Current Challenges and Opportunities[J]. Molecular Therapy-Oncolytics, 2022.
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