2025年2月7日，百奥智汇创始人、科学顾问，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任张泽民院士课题组联合国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院合作团队，在国际期刊Cancer Cell上以Article形式在线发表了题为“Distinct Cellular Mechanisms Underlie Chemotherapies and PD-L1 Blockade Combinations in Triple-Negative Breast Cancer” 的研究论文。
三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）是恶性程度最高的乳腺癌亚型，由于缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，这类乳腺癌患者无法从激素治疗或HER2靶向治疗中获益。TNBC患者治疗手段相对有限，传统化疗虽然可以缓解部分症状，但疗效往往不持久。因此，如何为这类患者探索更有效的治疗方案成为当前乳腺癌研究领域的核心问题之一。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade, ICB），特别是抗PD-1/PD-L1抗体的出现，为多种癌症的治疗带来了革命性的突破。然而，TNBC独特的肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）使得免疫治疗的单药效果有限。
尽管化疗与免疫治疗联合应用在临床上展现出一定的协同效果，但这一组合疗法背后的分子机制尚不清楚，不同化疗药物的免疫调控作用也未被深入解析。2021年10月14日，北京大学张泽民课题组联合此次研究的合作团队，在Cancer Cell期刊上发表了题为“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的研究论文, 在单细胞水平上系统解析了接受紫杉醇（PTX）化疗及其与PD-L1抗体联合治疗的TNBC患者的肿瘤和外周血免疫细胞，阐明了TIME在不同治疗方案下的动态变化，揭示了anti-PD-L1治疗联合紫杉醇化疗在TNBC中的作用机制。
图1 研究方案及主要发现
此次研究成果是团队前期工作的深入扩展和延续，系统整合了前期关于紫杉醇联合PD-L1抗体治疗的单细胞测序数据，并结合最新生成的白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）与PD-L1抗体联合的单细胞测序数据，对TNBC患者接受紫杉醇、白蛋白紫杉醇及其与PD-L1抗体阿替丽珠单抗联合治疗后的肿瘤免疫微环境进行了系统性分析，揭示了不同化疗药物在拮抗或协同免疫治疗中的独特作用机制，并提出了肥大细胞作为潜在治疗靶点的新观点，为优化TNBC的精准治疗策略提供了全新的理论依据。
研究的关键发现之一是Nab-PTX在联合阿替丽珠单抗治疗时表现出显著的免疫调控优势，与紫杉醇相比，Nab-PTX能够显著重塑肿瘤免疫微环境，具体表现为TCF7+干样效应记忆CD8+ T细胞（Tsem）和CD4+滤泡辅助T细胞（Tfh）的显著重编程。这些T细胞亚群被认为是抗肿瘤免疫应答的重要推动力，能够支持长期的肿瘤免疫监视和杀伤作用。此外，研究还发现Nab-PTX对髓系细胞的调控作用显著不同于传统紫杉醇。Nab-PTX可以扩增肥大细胞和促炎性巨噬细胞（如Macro-CXCL9、Macro-FOLR2、Macro-CCL3L1等），进一步加强肿瘤局部的免疫激活状态。该发现不仅揭示了Nab-PTX独特的免疫调控机制，也为化疗药物的选择提供了科学依据。
图2 Nab-PTX与ICB联合的协同作用机制
研究的另一重要发现是肥大细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用。通过分析患者样本与小鼠模型，研究团队发现，肥大细胞通常与免疫浸润相关，能够促进T细胞和B细胞的募集，激活局部免疫环境，从而增强抗肿瘤免疫反应。进一步的体内实验表明，激活肥大细胞的功能联合PD-L1抑制剂可以显著抑制TNBC肿瘤的生长和进展。相较于单独使用免疫治疗或化疗，这种组合疗法在改善肿瘤免疫微环境的同时，还能提高肿瘤细胞的免疫敏感性，显著增强治疗效果。
该研究系统阐明了紫杉醇与Nab-PTX在联合免疫治疗中的作用差异，强调了药物选择在联合治疗中的重要性，该发现不仅对TNBC患者具有重要意义，也对其他肿瘤类型的治疗策略优化具有一定的参考价值。此外，该工作为TNBC的精准免疫治疗提供了潜在的策略支持。传统上，肥大细胞更多被认为是促肿瘤的微环境组成部分，但这项研究颠覆了传统认知，证明肥大细胞在特定治疗条件下可以作为抗肿瘤免疫的“指挥官”，通过促进T细胞和B细胞的功能激活，进一步放大免疫治疗的效果。尽管仍需进一步深入研究肥大细胞在不同癌症类型中对肿瘤、基质及免疫细胞等肿瘤微环境不同组分的全面功能，此次发现为未来肿瘤治疗研究开辟了全新的视角，提示肥大细胞可能成为提升免疫治疗疗效的潜在靶点，为新药开发和临床治疗方案设计奠定了基础。
综上，该项研究从分子、细胞及整体水平揭示了TNBC中化疗与免疫治疗协同作用的独特机制，为临床治疗提供了理论支持，也为肥大细胞的功能再认识提供了全新视角。
北京大学BIOPIC张泽民院士、中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、刘芝华教授、徐兵河院士和张园园研究员为该论文的通讯作者；张园园博士、陈洪岩博士、莫红楠博士和赵宁博士为共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、医科院创新工程的支持和资助。百奥智汇为该研究提供了单细胞测序服务。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.007
张泽民，北京大学生物医学前沿创新中心主任，北京大学生命科学学院终身讲席教授，北大-清华生命科学联合中心高级研究员，长江学者，中国科学院院士。张泽民博士的学术经历包括南开大学、CUSBEA项目（中美生物化学联合招生项目）、美国宾夕法尼亚州立大学和加州大学旧金山分校。在 2014 年加入北大以前就任基因泰克/ 罗氏公司（Genentech/Roche）16余年，负责生物信息学和癌症基因组学研究，挖掘抗癌靶点。张泽民课题组致力于用前沿的生物信息和基因组学来解决癌症生物学中的核心问题，专注于研究肿瘤微环境的底层特征，发现了肿瘤在微环境水平的异质性和潜在规律，推进其在药物疗效预测和靶点发现中的应用。张泽民课题组的研究成果曾获得北京市自然科学一等奖、中国生命科学十大进展、中国生物信息十大进展（多次）。他也是几个国际顶尖杂志的编委，包括Cell, Cancer Cell, Cancer Discovery和Cell Research。
张泽民课题组目前主要的研究方向包括：（1）研究肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成、相互作用以及功能状态，并鉴定影响这些细胞功能的调控基因；（2）研究肿瘤微环境的异质性、及其对癌症病人治疗的影响；（3）开发原创的生物信息学工具和数据库，来进行大数据的整合、分析和可视化。
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