近日，北京协和医院李汉忠课题组与北京儿童医院张鹏课题组合作在期刊《eLife》上发表了题为“Single-cell transcriptome analysis identifies a unique tumor cell type producing multiple hormones in ectopic ACTH and CRH secreting pheochromocytoma”的研究论文。该研究发现了一种罕见的能够同时分泌ACTH/CRH两种激素的嗜铬细胞瘤，并进一步对该肿瘤样本进行了单细胞转录组测序，分析了肿瘤细胞类型及其多种激素分泌功能，发现GAL可作为检测罕见异位分泌ACTH和CRH 嗜铬细胞的候选标志物。该研究在一定程度上证实了肾上腺肿瘤不同亚型中内皮和免疫微环境的异质性，也为功能性内分泌肿瘤的分子表达特征的研究提供了宝贵资料。
库欣综合征(CS)是一种由长期过量分泌糖皮质激素引起的罕见疾病，可由垂体腺瘤或非垂体腺瘤分泌ACTH（促肾上腺皮质激素）引起，或由肿瘤分泌CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）引起，由非垂体腺瘤分泌ACTH引起的CS称为异位ACTH综合征（EAS），约2.5% - 5%的EAS是由嗜铬细胞瘤引起的，而由分泌ACTH/CRH的嗜铬细胞瘤引发的CS的病例极为罕见，因此对该疾病的诊断和治疗资料也非常有限。
该研究对三名肾上腺肿瘤患者的癌组织和癌旁组织样本进行病理学分析和10x Genomics单细胞转录组测序分析，发现其中一名患者患有罕见的异位ACTH分泌嗜铬细胞瘤，肿瘤内出现了ACTH阳性细胞，且具有典型的CS特征（以下由病例1指代该患者）。单细胞转录组分析共识别出16个主要细胞群，包括ACTH+ & CRH+嗜铬细胞、嗜铬细胞、肾上腺皮质细胞、支持细胞、红细胞/颗粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞、B细胞、NK细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞等。其中ACTH+ &CRH+ 嗜铬细胞、嗜铬细胞、肾上腺皮质细胞和支持细胞是四种不同的肾上腺细胞亚型。
对肾上腺肿瘤患者的癌组织和癌旁组织样本进行10x Genomics单细胞转录组测序分析（图片引自文献[1])
该研究进一步分析了ACTH+&CRH+嗜铬细胞与嗜铬细胞和肾上腺皮质细胞种的差异表达基因，发现许多如CARTPT、PNMT、POMC、GAL、CRH等负责激素的产生的基因和参与神经肽信号通路的基因在ACTH+&CRH+嗜铬细胞中的表达显著上调。因此，该研究推测病例1中ACTH+&CRH+嗜铬细胞具有多种激素分泌功能，即CRH分泌功能、ACTH分泌功能、儿茶酚胺分泌功能。考虑到病例1中存在ACTH+&CRH+嗜铬细胞这种新的肿瘤细胞类型，且它能同时分泌ACTH和CRH，ACTH能够直接作用于肾上腺产生皮质醇，而CRH则间接刺激垂体前叶分泌ACTH，所以进一步推测病例1中存在依赖于ACTH的CS。此外，研究人员还检测到了ACTH+&CRH+嗜铬细胞的另一个特异性表达信号GAL。GAL编码一种神经内分泌多肽，可调节多种生理功能，包括生长激素、胰岛素释放和肾上腺分泌。
异位ACTH&CRH综合征中出现CS特征的分子机制与嗜铬细胞瘤有关（图片引自文献[1])
该研究鉴定了一种新的罕见嗜铬细胞类型（ACTH+&CRH+嗜铬细胞），这类细胞具有多种激素的分泌功能，揭示了该罕见的嗜铬细胞瘤引起异位库欣综合征的分子机制。而且，该研究的单细胞转录组数据，为分析肾上腺肿瘤的细胞异质性、免疫微环境异质性提供了宝贵的资源，也为未来的临床诊断提供参考。
参考文献
1. Zhang Xuebin,Lian Penghu,Su Mingming et al. Single-cell transcriptome analysis identifies a unique tumor cell type producing multiple hormones in ectopic ACTH and CRH secreting pheochromocytoma[J]. Elife, 2021, 10.
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