PNAS:婴儿早期的大脑功能灵活性

成年人的大脑在功能上是灵活的，这是一个被认为有助于认知灵活性的独特特征。虽然缺乏评估早期婴儿认知灵活性的工具，但我们的目的是评估生命前2年神经灵活性的时空发展特征。52名0- 2岁正常发育的儿童在自然睡眠期间使用静息状态功能性磁共振成像进行了多达7次的纵向成像。使用滑动窗口方法，MR衍生的神经灵活性，一个定量测量大脑区域在给定的时间内从一个功能模块转变到另一个功能模块的频率，被用来评估早期婴儿时期神经灵活性的出现。结果表明，随着年龄的增长的全脑的灵活性变化，包括运动和高阶脑功能网络/区域的神经灵活性显著增加，而视觉区域表现出时间稳定的模式，表明神经灵活性在空间和时间上的不均匀发展特征。此外，3个月时初级视觉网络的神经灵活性与5/6岁时评估的认知能力显著且负相关。灵活的“俱乐部”由神经灵活性显著高于全脑神经灵活性的大脑区域组成，与已知控制成人认知灵活性的大脑区域一致，与功能中枢和不同的“俱乐部”区域相比，表现出独特的特征。因此，磁共振衍生的神经灵活性有可能揭示婴儿早期认知灵活性大脑发育的潜在神经基质。

1 简介

静息态功能MRI (Resting-state functional MRI, rsfMRI)是一种表征不同脑区血氧水平(BOLD)对比信号时间同步性的成像方法，已被广泛应用于描绘脑功能网络拓扑。由于rsfMRI在受试者处于无目标导向任务要求的休息状态下获取时间序列图像，因此它是揭示无法满足目标导向fMRI任务执行要求的儿童受试者大脑功能网络的最佳工具。rsfMRI在早期大脑发育中的广泛应用结果已被报道。成年人广泛报道的功能网络的发展模式遵循一个时间序列，从初级感觉网络成熟到高阶功能网络。默认网络的出现在产前和产后，婴儿的大脑网络存在一个小世界拓扑结构，在三个不同的发育阶段(即0到1个月，2到7个月，和8到24个月)被观察到。此外，在生命的第一年，功能模块的数量增加，模块内和模块间的连接加强，被认为支持功能分离和整合。大脑中功能中枢区域的出现(即，从出生到2岁(4岁)，对有效沟通至关重要的区域)也有报道。虽然上述研究为早期大脑功能发育过程提供了宝贵的见解，但他们假设，在静息状态扫描过程中，功能网络组织是静态的。然而，在成年人中，越来越多的证据表明，功能网络组织是时变的，动态的网络过程是认知和行为有意义方面的基础。这些研究的一个关键发现是，功能大脑网络组织随学习而动态变化。例如，使用滑动窗口方法分析rsfMRI时间序列图像，Bassett等人量化了成年参与者学习新运动技能时的动态模块重构。具体来说，他们推导出了一个他们称之为功能灵活性的标准化参数，该参数量化了节点(大脑区域)从一个功能模块转向另一个功能模块的频率。他们报告说，在学习一项新的运动技能时，功能灵活性先增加后降低。此外，一个学习环节的功能灵活性可以预测未来一个环节的学习量。

在早期大脑发育的背景下，对生命最初几年的功能灵活性的测量可以为评估大脑功能网络拓扑结构的重组提供机会，这可能是通过与外部环境的交互作用而导致的。特别是，大量的研究表明，外部刺激和学习塑造了早期大脑功能发育的成熟过程。此外，功能灵活性的定义，评估大脑区域改变其功能角色的频率(即，从一个功能模块改变到另一个功能模块)，类似于认知灵活性的经典定义，或者是一个人能够有选择地在心理过程之间切换，以对环境刺激做出适当反应的准备程度。认知灵活性是执行功能的三个主要组成部分之一，是人类认知的一个关键特征，据报道，它可以预测阅读能力和未来的学术成功。此外，更高的认知灵活性与更高的压力复原能力和更好的创造力有关。相反，认知灵活性差被用作大脑疾病的生物标记，包括自闭症、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和躁狂症。最近的研究表明，大脑的可变性是认知灵活性的一个重要特征;因此，了解网络组织中的可变性或灵活性是如何在早期发展中成熟的，可以阐明这一关键认知过程的发展。为了更好地反映功能灵活性的神经基础，并将其与认知灵活性区分开来，本文用神经灵活性来表示rsfmri衍生的功能灵活性。非侵入性测量神经灵活性的能力很可能为评估早期大脑发育特征和功能灵活性大脑的出现打开了一扇窗，这个研究领域可能会对大脑高阶功能的发展产生非常深刻的见解，并最终可能用于预测认知结果。

我们利用典型发育儿童的纵向成像研究，即用于表征结构和功能发育的多次访问高级儿童脑成像研究(MAP脑成像研究)，在区域和网络水平上揭示神经灵活性的发展特征，以描述婴儿早期大脑功能灵活性的出现。据报道，神经灵活性的增加与成人学习新技能有关，而学习/与外部环境的互动在早期大脑发育中起着至关重要的作用，我们假设神经灵活性的时空异质性可能代表不同脑功能域的不同成熟模式。我们进一步假设，高阶脑功能网络的神经灵活性轨迹会比基础脑功能网络表现出更快的神经灵活性增长速度。最后，我们假设婴儿早期的神经灵活性可以预测婴儿后期的行为能力。本研究进一步报道了神经灵活性的定量测量如何通过将灵活性俱乐部定义为表现出比整个大脑更高的神经灵活性的大脑区域来阐明认知灵活性的发展。因此，这些区域代表的大脑区域可能对状态相关的转换至关重要，包括具有不同需求的认知任务之间的转换(即认知灵活性)。

2 结果

典型发育的儿童(n = 52)在出生后的前2年，在没有镇静的自然睡眠期间密集和纵向磁共振成像(最多7次)(图1A和B)。各年龄组间rsfMRI数据的帧间位移(FD)差异无统计学意义。除了进行纵向磁共振成像，还对31名5/6岁的受试者进行了差异能力量表II (DAS)测试的一般概念能力(GCA)评分。表1还提供了每个年龄组的DAS分数可用的受试者数量。使用滑动窗口方法，在所有时间窗口上构建多层网络结构，并使用GenLouvain算法评估动态网络重构(图1C)。随后，计算节点对功能模块的时间忠诚度(图1D)，这反过来提供了区域神经灵活性的定量测量。

图1数据分布和多层社区检测

2.1 脑神经灵活性的时空特征

如上所述，神经灵活性的增加与成年人学习新技能和预测学习能力有关。在大脑早期发育的背景下，学习和与环境的互动发挥了至关重要的作用，我们测试了大脑神经灵活性是否随着年龄的增长而增加。虽然神经灵活性存在显著的空间变异性(图2A)，但发现从出生到2岁时整体神经灵活性显著提高（图2B)。由于报道了不同功能系统成熟轨迹的差异，我们测试了不同区域和系统的神经灵活性的发展模式是否存在异质性。神经灵活性轨迹的脑区域斜率如图2C所示。额叶的许多区域显示出比其他大脑区域更高的斜率。为了进一步探索几种常见脑功能网络核心区域的神经灵活性模式，研究了两个主要脑功能区域(视觉距状裂和运动脑中央前回)和七个高阶脑区域(楔前叶皮层、颞下回[ITG]、前扣带皮层[ACC]、额下回[IFG]、颞顶叶交界处[TPJ]、后顶叶皮层[PPC]和前岛叶[AI])被选择，如图2D所示。这些区域的解剖位置如图2C(白色填充圆)所示。选择这些高阶大脑区域是因为它们涉及认知灵活性(ACC、IFG、TPJ、PPC和aI)、默认模式网络(楔前叶)和高阶视觉功能(ITG)。

图2 脑神经灵活性的时空发展

距状裂(初级视觉皮层)和中央前回(初级运动皮层)之间有明显的时间模式。距状裂的神经灵活性随年龄的增长轻微下降，而中央前回的神经灵活性则增加。相比之下，高阶脑功能区的时间模式变化更大。楔前叶自出生至3个月显著下降，然后神经灵活性随年龄的增长而稳步增加。ITG在所有年龄段都表现出持续的高神经灵活性，没有年龄效应。认知灵活性相关的区域神经的灵活性在ACC,TPJ,和aI大大增加,而IFG和PPC逐渐增加,虽然不明显。在SI附录，SI-2节和图S1中提供了两个相邻年龄组之间神经灵活性变化的其他结果。

我们进一步评估了网络水平的发展轨迹，包括那些具有代表性的单峰功能网络(视觉和运动网络)和那些涉及成人认知灵活性的网络 (突出网络、背侧注意网络、腹侧注意网络、工作记忆网络、和抑制网络)，使用Shen268功能分区 (图3A)。

已经有广泛的文献证明，初级视觉功能在婴儿早期成熟，形成了新生儿的视觉处理能力，这些区域主要与单峰功能相关。与这些发现一致的是，我们观察到视觉相关网络的神经灵活性没有表现出年龄效应，而对所有其他网络的发展轨迹观察到显著的年龄效应[图3A]。此外，初级视觉网络的坡度显著低于背侧注意、工作记忆和显著网络(图3B)。总之，这些结果表明，早熟的大脑区域也可能更早达到神经灵活性的成熟水平，因此，在生命的头2年里，与经历更大成熟的功能网络相比，神经灵活性的变化较少。

虽然运动网络通常被认为是类似于初级视觉网络的初级功能网络，但运动网络的发展轨迹不同于视觉网络。最初的运动网络在出生后立即以平均的神经灵活性开始，随后在生命的前2年里神经灵活性显著增加(图3A)。如Bassett等人所示，神经灵活性的增加与学习新运动技能的更大进步有关。因此，运动网络神经灵活性的持续增加可能表明婴儿早期运动技能的持续发展。生命最初几年的运动发育里程碑已被广泛记录，包括大肌肉运动能力的发展，包括躺着(2 - 4个月)、坐着(6个月)、站立(9个月)、行走(12个月)和跑步(24个月)。在生命的前2个月，精细运动能力也得到了广泛的发展，包括握住和摇晃玩具(4个月)，以及用杯子喝水和用勺子吃饭(18个月)。因此，这些结果表明，运动神经灵活性的增加可能是运动技能持续发展的基础。

与认知灵活性相关的脑网络和其他具有代表性的高阶脑功能网络(图3A和SI附录，图S6A)均显示神经灵活性随年龄显著增加。此外，它们的斜率比全脑更快(图3B和SI附录，图S6B)，尤其是显著性网络。值得注意的是，与认知灵活性相关的网络显示了最高的斜率，这表明在婴儿早期可能出现基本的认知灵活性，并强调了在婴儿早期评估神经灵活性的潜在重要性。

图3 网络水平脑神经灵活性的发展及脑神经灵活性对后期行为表现的预测

最后，在SI附录，SI-6节和图S7中提供了由神经灵活性衍生的每个网络的轨迹与由功能连接强度衍生的轨迹的直接比较，功能连接强度是一种广泛用于表征早期大脑功能发育的方法。这一对比表明，脑神经灵活性的轨迹可能更能代表大脑发育早期的脑功能成熟。

2.2 早期的大脑神经灵活性与后期的行为评估有关

在每个年龄组中，神经灵活性的受试者间差异较大(图2B和3A)，这表明受试者之间的成熟率存在差异。由于神经灵活性已经被报道可以预测成人的学习结果，我们测试了早期婴儿的神经灵活性是否可以预测婴儿后期的行为能力。除了接受纵向MRI检查，31名受试者在5/6岁时获得DAS测试的GCA评分。进行网络水平神经灵活性与GCA的相关分析。年龄3(图3C)和18个月(SI附录，SI-7和图S8A)的视觉I神经灵活性与晚期GCA呈负相关。经过多次比较校正后，第3个月的视觉I网络与GCA评分保持显著相关。其他神经网络的神经灵活性与GCA无显著相关性。此外，与网络水平的结果一致，区域分析显示，在几个年龄点，初级视觉区域多个区域的神经灵活性与GCA呈负相关，而与认知灵活性相关的一些区域与GCA得分呈正相关。

2.3 灵活性俱乐部

具有高神经灵活性的区域会主动改变它们在功能模块之间的从属关系。因此，它们可能提供快速改变功能组织以应对外部刺激的能力。有证据表明，多模态脑功能区具有高水平的神经灵活性，随着时间的推移可能促进任务转换。因此，这组区域可能对认知灵活性至关重要。

为了识别具有高神经柔韧性的大脑区域，我们将灵活性俱乐部定义为具有明显高于全脑的神经灵活性的一组大脑区域(图4A)。我们假设大脑灵活俱乐部将包括对认知灵活性至关重要的大脑区域。为了描述婴儿早期灵活性俱乐部的潜在差异，与青少年和成人相比，使用青少年大脑认知发展(ABCD)和人类连接组项目(HCP)数据集 (对比见图4B)确定了灵活性俱乐部。ABCD组和HCP组的灵活性俱乐部区包括对认知灵活性至关重要的脑区，包括前岛叶、TPJ、背外侧/腹外侧前额叶皮层、IFG、额视野和皮层下区域(图4B)。支持我们的假设，即大脑灵活性俱乐部对认知灵活性至关重要。在我们的研究队列中，虽然灵活俱乐部的成员在婴儿期早期随年龄的变化而变化，但我们观察到了几种模式。首先，从出生开始，前ITG、IFG、眶额叶皮质、岛叶和TPJ在大多数年龄组的柔韧俱乐部中始终存在。其次，在青少年和成人灵活性俱乐部中观察到的大部分区域都包括在2y时的灵活性俱乐部中，包括腹外侧前额叶皮层、背外侧前额叶皮层、运动前区、aI和TPJ。如上所述，这些区域是认知灵活性的核心区域。虽然这些结果不能最终确定认知灵活性在2岁时就存在，也不能将灵活性俱乐部等同于认知灵活性，他们指出，对成年人认知灵活性至关重要的区域是那些在生命的前2年大脑中具有较高神经灵活性的区域。

图4 脑灵活性俱乐部

2.4 灵活性俱乐部、功能中心和多样俱乐部

利用图论和网络科学，大脑区域在大脑网络中起着不同的作用。具体来说，大脑功能中枢区域代表具有高中间中心性(BC)的大脑区域，对整个大脑的有效沟通至关重要。大脑多样性俱乐部的概念最近被提出，反映了大脑区域在功能整合中发挥关键作用。考虑到报告中不同的功能角色，与功能中枢和多样化俱乐部的大脑区域相比，灵活的俱乐部具有独特的特征，这是很有可能的。在这里，我们研究了作为功能中枢的大脑区域的几个重要的与图形相关的特征，包括解剖位置、拓扑作用、连接强度和时间稳定性。为了进行群体间的比较，每个年龄段的功能性中心和多样化俱乐部区域的数量设置与灵活性俱乐部相同。

灵活性俱乐部区域的拓扑位置多位于社区的外围区域，不同于功能枢纽和多样化的俱乐部区域位于图的拓扑中心(图5A)。从诞生之日起，灵活性俱乐部的成员在很大程度上与各年龄组的功能中心和多样化俱乐部区域没有重叠(59.64%)(图5B和SI附录，图S12)。灵活性俱乐部与功能枢纽区域的重叠度为11.31%，与多样化俱乐部区域的重叠度为18.93%。只有10.1%的地区与所有三个类相关。这些发现在不同年龄组以及静态连接矩阵的不同稀疏性选择(即5%、10%、15%和20%)中是一致的(SI附录，图S12)。研究结果表明，灵活性俱乐部成员在空间上具有不同于功能中心和多样化俱乐部区域的特征。

图5 大脑灵活俱乐部、多样俱乐部、功能中心的比较

3 讨论

我们的研究旨在揭示典型发育儿童在生命的前2年期间功能灵活的大脑发育的时空过程。我们的结果支持了出生后立即形成的模块化和动态的大脑网络组织。我们发现全脑神经灵活性随着年龄的增长显著增加，表明在生命的前2年出现了更灵活的脑功能。脑功能轨迹的区域性变化也很明显。具体而言，高阶脑功能区域在区域和网络水平上的灵活性主要随年龄的增长而持续增加。相反，在初级视觉和运动功能区之间(在区域和网络水平上)观察到明显不同的轨迹。与高阶脑功能区相似，初级运动网络表现出随年龄增加的灵活性。相反，初级视觉区域显示出相对较低的神经灵活性，在生命的前2年一直保持较低水平。人们普遍认为初级视觉网络在婴儿期就已经成熟。我们发现初级视觉网络的灵活性不随年龄而改变，这与网络功能已经成熟的结论是一致的。重要的是，我们发现3个月时初级视觉网络的神经灵活性与5/6岁时的认知能力之间存在显著负相关。因此，早期初级视觉网络的低神经灵活性(更成熟)与5/6岁时更好的认知结果有关。我们还发现，婴儿早期的灵活俱乐部成员包括与成人认知灵活性相关的大脑区域。脑灵活性俱乐部与脑功能中枢区域和多样俱乐部表现出明显不同的特征，包括不同的解剖位置、拓扑性质、连接强度和时间不稳定性，表明灵活性俱乐部在脑功能中具有独特的作用。

参考文献：The emergence of a functionally flexible brain during

early infancy