AI+数字化病理图片用于肿瘤免疫 : Artificial in

一、肿瘤免疫治疗biomarker

1. PD-L1 2.TMB 3. MSI 4. 复合标志物优于单个标志物，但也需考虑成本和复杂度及可重复性 5. TIL: 不单跟免疫疗效相关，还有跟预后相关的文献是更早的一批。但早期的人工TIL评分存在大量消耗人力成本的问题

对于肿瘤细胞、淋巴细胞的形态、分布、空间相对位置等信息的分析有助于预测免疫疗效；而这些分析用人力进行分析，耗时耗力，具有主观性、个体间甚至个体本身的可变性；已有的采样组织难以满足越来越多的、需要检测的分子标志；且传统人工方式预测准确度的上限有限；而AI的方式可以是量化的、能够提升预测准确上限的、可重复利用的、快速的、节省时间和人力成本的

二、AI+数字化病理图片从方法学和分析维度上大致分为两类：

• 1. 细胞层级：在细胞水平上识别和分割：有丝分裂检测、细胞核检测、细胞检测、线粒体内质网分类
• 2. 区域语义层级：即patch层级：神经元细胞膜分割、结肠腺体分割、乳腺癌小叶检测、真菌分割、非洲爪蟾蜍肾分割、肌束膜分割、乳腺癌检测和分类

三、AI+数字化病理图片的共性问题

• 1. 都需要进行WSI图片获取、存储、分析、归档、质控、与他人共享、整合结果用于临床决策

• 2. 面临的挑战：模型泛化性能、模型可解释性、数据的质和量限制

  • 提升模型泛化性能的解决方法：1）根据数据量选择模型及参数多少；参数越多越容易过拟合 2）dropout neurons 3) 正则化 4）尽可能使得训练集和测试集分布相同 5）re-training rounds (also called fine-tuning) in order to keep up with the change in cohorts
  • 可解释性(Explainability/interpretability): 在医疗领域，需要预测模型具有可解释性，以保证我们的预测是合理可信的、透明且符合伦理的；而深度学习这种end-to-end的方式使得我们难以探知模型究竟是如何预测出结果的。着力解决预测模型可解释性的文献：[36]发现与疾病进展和生存相关的特征 [14] 证实基质图像结构为乳腺癌预后预测因子；还有 [4] [136] [80,91,115] [61]
  • 数据的质和量
    • 数字化病理图像数据巨大，需要硬件支撑（扫描、存储、计算）
    • 数字化病理图像质量受到图像获取全过程中每一个环节的影响：手术切除、福尔马林固定、取材、包埋、切片、染色、固定、数字化扫描。常见问题包括：染色模糊、气泡、染色深浅不均。对应的数字化图片处理技术包括：转换为灰度图像、颜色标准化、颜色增强、
    • 对于某些问题和研究终点，医生没法提供有效的标注

四、AI+数字化病理在免疫治疗领域的研究应用：着重于描绘肿瘤免疫微环境(TME).总结起来包括：1. 预测免疫疗效标志物TIL、PD-L1 2. 预后预测 3. 免疫疗效预测(Xenografts) 4. 预测分子层面：RNA-Seq profile、driver alterations、point mutations、immune-related gene expression signature、whole transcriptomes 5. 临床指标：导管原位癌浸润、Gleason评分

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文中阐述的方向

• 1. 描绘肿瘤微环境的形态：包括细胞的位置、毗邻情况、以及基质。肿瘤微环境中所蕴含的、肿瘤与基质相关的、复杂的形态学模式，可以从不同的空间尺度上分析得到。例如分形维度在冷肿瘤区域明显较高，即与冷肿瘤表型相关的免疫抑制是一种特定的形态学模式。而诸如此类的空间测量已被证明与免疫疗效相关。

• DL-based图像分析用于各类癌种中免疫浸润的空间结构[43]
• ML算法用于检测肿瘤细胞附近的免疫细胞和免疫细胞附近的其他免疫细胞(即免疫热区)[41]；同时还用到了迁徙学习的算法
• 成纤维细胞能够分泌生长因子和胞外基质成分，促进免疫逃逸；结合流式细胞仪和AI数字化病理能够识别 癌巢边缘的免疫抑制性成纤维细胞亚群[35]
• 网络拓扑分析用于定义基质细胞形成的免疫浸润屏障[43];
• 癌细胞-基质细胞交界处的分形复杂性用于定义免疫细胞的空间排布[1]
• modified box-counting算法用于描绘肿瘤-基质交界处的、从粗到细的几何图形细节

• 2. 优化免疫得分

• IHC and the HALO™ 图像分析软件用于PD-L1计数[69]
• TIL计数[6]：TIL与预后[95/89/1]、肿瘤复发均有关[34]
• AI+WSI预测由bulk RNA-seq得到的免疫细胞丰度[99]

五、相关资源

• AI+数字化病理解决各类问题：[17,39,54,56,62,71,93,97,131]
• Schmauch et al [109] 叙述AI+数字化病理用于肿瘤方向的研究及数据集资源
• Table 3 各类AI+数字化病理竞赛及相关数据集

六、启发思路

• 
  要客观看待的是上述思路既往在AI+WSI 用于TIL中已有类似研究
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其余参考文献

巨噬细胞的表型可塑性：因所处肿瘤区域的变化，生物学行为变化[138]
单细胞测序用于发觉不同功能的细胞亚群用于免疫疗效预测[13]