代表作品二：
In vitro interactions between mammary fibroblasts (Hs578Bst) and cancer epithelial cells (MCF-7) modulate aromatase, steroid sulfatase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenases
摘要：
雌二醇对绝经期女性乳腺癌的发生和发展有着重要作用。在绝经期，雌二醇主要由硫化脱氢表雄酮和硫化雌酮等类固醇经过“芳香酶通路”或“类固醇硫酸酯酶通路”的催化后，再经17β-羟基类固醇脱氢酶的催化生成。雌二醇与乳腺细胞上的雌激素受体结合，引发并使乳腺肿瘤恶化。目前临床广泛使用的乳腺癌激素疗法制剂为芳香酶抑制剂，而芳香酶通路主要存在于乳腺纤维细胞。然而近年来，芳香酶抑制剂的抗药性案例越来越多，却缺乏机制探讨。因此，破解芳香酶抑制剂抗药性，成为乳腺癌激素疗法的研究热点。
本研究是利用乳腺纤维细胞与乳腺癌上皮细胞共培养，研究二者相互作用时类固醇酶的表达与调节。在乳腺肿瘤发展进程中，肿瘤细胞会通过旁分泌与表达芳香酶的乳腺纤维细胞相互作用，在乳腺肿瘤组织中形成一个富含雌激素的瘤内微环境，通过相互作用来调节细胞内类固醇的生成。据此，我们提出假说：芳香酶抑制剂的肿瘤抗药性可能与两种细胞的相互作用有密切关系。在此研究中，我们分析了芳香酶和类固醇硫酸酯酶以及17β-羟基类固醇脱氢酶7型在两种细胞的单独培养及联合培养系统中表达的变化，以及它们对雌二醇与双氢睾酮的浓度的影响。
实验表明，相比乳腺纤维细胞与乳腺癌上皮细胞分别培养，在两种细胞共培养体系中，乳腺癌上皮细胞内17β-羟基类固醇脱氢酶7型和类固醇硫酸酯酶的表达明显升高，雌二醇水平显著上升，细胞的恶性增殖也大幅度升高。同时，乳腺纤维细胞中的芳香酶与类固醇硫酸酯酶的表达也升高。实验结果显示，通过生成雌二醇加剧了乳腺癌上皮细胞的恶性增殖。
为了抑制共培养时的细胞相互作用加剧的恶性增殖，我们分别抑制了参与雌二醇合成的重要酶：芳香酶，类固醇硫酸酯酶与17β-羟基类固醇脱氢酶7型。实验证明，当这些酶被分别抑制时，乳腺纤维细胞与乳腺癌上皮细胞中雌二醇的生成降低，细胞增殖小幅下降。而相比单独抑制，将这三种抑制剂联合使用能显著降低雌二醇的生成，显著升高双氢睾酮的合成，并显著抑制肿瘤细胞的增殖。
研究表明，乳腺纤维细胞与乳腺癌上皮细胞的相互作用能够通过协同调节芳香酶，类固醇硫酸酯酶和17β-羟基类固醇脱氢酶7型来促进两种细胞中雌二醇的生成。当我们仅仅抑制芳香酶时，并不能完全抵消类固醇硫酸酯酶与17β-羟基类固醇脱氢酶7型升高带来细胞增殖效果。此三种酶的联合抑制才是解决芳香酶抑制剂抗药性的关键。
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