先天性及获得性长QT综合征的遗传学

引言

长QT综合征(long QT syndrome, LQTS)是对一组疾病的表型描述，这组疾病的特征是QT间期延长伴特征性心律失常，即多形性室性心动过速(ventricular tachycardia, VT)。LQTS可为遗传性或获得性，获得性LQTS可由药物不良反应、代谢性异常或心动过缓导致。尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes, TdP)或“尖端扭转”是特定类型的多形性VT，可伴发于两种LQTS的任一类型。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”和“获得性长QT综合征”)

现代分子生物学技术已经可对几乎所有先天性LQTS患者的致病基因进行鉴别和分析(表 1)[1-7]。迄今为止，已鉴定出10个以上基因中的数百种突变[8]。目前不同的遗传类型已被命名为LQT1-LQT10，还发现了其他遗传类型。

LQTS也可是一种获得性疾病，最常由药物引起(表 2)。在某些患者中，药物相关性LQTS似乎是先天性LQTS的“顿挫型”，这种情况下，一种LQTS基因中的突变或多态性在临床上是不明显的，直到患者暴露于某种特殊的药物或其他易感因素(参见下文‘获得性LQTS中的基因突变’)。

本文将总结先天性及获得性LQTS的遗传学。先天性LQTS的临床特征和诊断标准，以及获得性LQTS的特征将在别处讨论。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”和“先天性长QT综合征的诊断”和“获得性长QT综合征”)

先天性LQTS的表型 — 目前已经描述了先天性LQTS的两种临床表型：Romano-Ward综合征和Jervell-Lange-Nielsen综合征(后者较少见)，其在遗传类型及是否存在感音神经性聋方面存在差异。

Romano-Ward综合征呈常染色体显性遗传，临床特征为LQTS但不伴耳聋(心脏表型)；其可能是由迄今在LQTS中已发现的任何潜在突变或尚未被识别的其他突变导致的(表 1)[2-4,6,9]。在一个包含KVLQT1基因纯合突变个体的家族中，发现了Romano-Ward综合征的一种隐性遗传形式[10]。

Jervell-Lange-Nielsen综合征呈常染色体隐性遗传，其临床特征为LQTS合并感音神经性聋。该综合征目前仅见于KCNQ1(LQT1)或KCNE1(LQT5)基因突变的患者，这些将在下文介绍[2,6,11]。这些基因编码外向整流钾离子流慢反应成分(IKs)的α和β亚基。该变异型有更为恶性的病程。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”，关于‘先天性感音神经性耳聋’一节)

先天性LQTS的类型

目前至少已发现了13种先天性LQTS[12]。在LQTS病例中，LQT1占30%-35%，LQT2占25%-40%，LQT3占5%-10%，其余10种所占比例小于5%[12]。

LQT1 — 通过对一个LQTS患病率较高的美国犹他州家族的分析，首次将先天性LQTS与染色体标志物联系起来[13]。分析发现，LQTS的表型与11号染色体短臂上的一个标志物有关。研究者通过定位克隆技术识别出了相关基因，并将其命名为KVLQT1(也被称为KCNQ1)[5]。

在LQTS病例中，LQT1占30%-35%[12]。大部分存在该缺陷的患者在输注肾上腺素后，表现出反常的QT间期延长，该方法也可用于发现潜在的基因突变携带者[14,15]。1名曾在运动过程中出现心搏骤停的14岁男孩，其QTc最初处于临界值(442毫秒)，给予肾上腺素使QTc显著延长(达到585毫秒)，并使TdP自发终止[15]。

当KVLQT1的蛋白产物(α亚基)与心脏蛋白minK(IsK或β亚基，由KCNE1编码)共同表达时，可形成IKs[16-18]。KVLQT1基因突变抑制IKs(无论minK蛋白是否存在)可能与人心室动作电位的延迟有关，并可能是该延迟的基础[19]。minK基因(LQT5)的突变，可使IKs产生相似的缺陷(参见下文‘LQT5’)。已有研究发现，KVLQT1的功能获得性突变与家族性心房颤动[20]及先天性短QT综合征有关[21]。(参见“无明显结构性心脏病者心搏骤停的处理”和“心房颤动的流行病学和危险因素”，关于‘遗传因素’一节)

目前已在KVLQT1中发现了许多错义突变，以及某些其他类型的突变。LQT1临床特征的严重程度，随具体突变的不同而不同。尤其是，与C端区域的突变相比，跨膜区域的突变可导致更频繁的心脏事件[晕厥、心搏骤停未遂或心脏性猝死(sudden cardiac death, SCD)](21% vs 55%)[22]。

KVLQT1-A341V(也被称为KCNQ1-A341V)突变与临床严重程度高有关，与种族来源无关[23]。一项研究比较了244例存在A341V突变的患者和205例不存在A341V突变的LQT1患者，在中位随访时间约为30年时，研究发现，在A341V突变患者中，发生心脏事件的概率显著更高(75% vs 24%)，首次发生事件时的年龄更小(6岁 vs 11岁)，QTc更长[(485±43)毫秒 vs (465±38)毫秒]。

KVLQT1纯合突变似乎可导致Jervell-Lange-Nielsen综合征[24]。对KVLQT1基因被破坏的小鼠进行的研究显示，内耳的正常发育需要KVLQT1[25]。耳聋还可由功能性minK蛋白的缺失引起，该蛋白缺失似乎可破坏内淋巴的产生。

LQT2 — 在先天性LQTS病例中，LQT2占25%-40%[12,26,27]，由定位于7号染色体的另一种钾离子通道基因的多种突变导致[28-30]。受累基因被称为KCNH2(以前称为HERG)，其功能是作为外向整流钾离子流的快反应成分(IKr)[31-34]。该离子流主要负责复极，进而影响QT间期持续时间。KCNH2通道具有独特的电生理学特性，在正常情况下，这可能可防止早期后除极(early afterdepolarizations, EAD)[33]。几乎所有可引起获得性LQTS的药物，都可阻滞KCNH2介导的IKr电流。(参见下文‘获得性LQTS中的基因突变’)

该突变可能涉及KCNH2通道的孔区或非孔区[30,35]。一项纳入201例患者的研究表明，那些存在孔区突变的患者发生心脏事件的风险显著更高(74%，在非孔区存在突变的患者中，该风险为35%)，SCD或心搏骤停未遂的风险也显著更高(15% vs 6%)；在孔区存在突变的患者在更小年龄出现这些表现[30]。根据多变量分析，对于孔区存在突变的患者，当其QTc为500毫秒时，发生心脏事件的风险显著更高(HR 11)；QTc比500毫秒每增加10毫秒或每减少10毫秒，风险相应增加或减少16%。

某些报道指出，在存在低钾血症的情况下，非孔区突变更可能和TdP有关[35]。然而，在一个非孔区存在一种新型突变的家族中，已经报道了一种恶性表型[36]。

短QT综合征 — 在两个先天性短QT综合征家族中，已经发现了可增加IKr的KCNH2基因突变。(参见“无明显结构性心脏病者心搏骤停的处理”)

LQT3 — 在LQTS病例中，LQT3占5%-10%[12,26,27]，其是由位于3号染色体21-24区的钠离子通道基因SCN5A发生突变导致的，目前已发现了与LQT3有关的6种突变[37,38]。至少在2个家族中，突变涉及钠离子通道基因一个区域中9对碱基的缺失，该缺失可阻碍钠离子通道失活[37]。该异常钠离子通道仅在3.5%的情况下无法失活，这提示即使功能失常不常发生，也可导致临床表型[39]。钠离子通道失活受阻，钠离子流缓慢漏入细胞内，可维持细胞膜轻度除极化，可能导致细胞膜不稳定及EAD。

在患者的双亲均无基因突变和长QT间期的情况下，也有散发性(新生)SCN5A突变的报道。与遗传性突变不同，上述突变之一可导致钠离子通道开放时间延长和提前再开放，从而使钠离子流的衰减时间延长至3倍[40]。SCN5A突变和婴儿猝死综合征有关，至少有部分婴儿猝死综合征是散发性的[41-43]。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”，关于‘婴儿猝死综合征’一节)

其他SCN5A突变 — SCN5A中不同的突变还可导致多种其他心脏异常，包括Brugada综合征、一种与Brugada综合征相关的疾病(即意外夜间猝死综合征)、孤立性家族性房室传导缺陷、先天性病态窦房结综合征，以及合并传导缺陷和心房颤动易感性的家族性扩张型心肌病。此外，某些突变与LQT3和Brugada综合征均相关，伴或不伴传导阻滞[44,45]。

临床表现的差异可能是因为特定突变导致的电生理学异常存在差异[46,47]。(参见“Brugada综合征的流行病学和发病机制”，关于‘遗传学’一节和“房室传导阻滞的病因”，关于‘家族性疾病’一节和“扩张型心肌病的遗传学”和“无明显结构性心脏病者心搏骤停的处理”和“病态窦房结综合征的流行病学、病因和自然病程”，关于‘儿童和家族性疾病’一节)

一项报告纳入了13例接受静脉内氟卡尼的LQT3患者，进一步支持Brugada综合征和LQT3之间存在重叠[48]。尽管在上述患者中，12例出现了复极时间及QT间期缩短，但6例患者(46%)出现了V1-V3导联ST段抬高，这与Brugada综合征相符。

在约13%的非洲裔美国人中，SCN5A存在一种特定的多态性(被称为Y1102和S1103Y)[49]。这可加速钠离子通道激活，使心律失常的风险仅小幅升高，大部分受累患者终生不会发生心律失常。然而，如果同时存在其他因素(如低钾血症或某些药物)，此类患者可能存在发生LQTS以及潜在危及生命的心律失常的风险(表 2)。

此外，至少某些具有此多态性的个体发生猝死的风险可能升高(与其他危险因素无关)。一项对189例发生猝死的非洲裔美国人的回顾性研究阐明了上述观点，该研究对所有病例进行了尸检和基因分析[50]。发现了如下结果：

117例存在显著结构性心脏病，40例仅有轻至中度左心室肥厚，25例不存在心脏结构性异常。

存在明确心脏病因的SCD患者中，4.3%为Y1102等位基因杂合子。在轻至中度心室肥厚或无结构性心脏病的患者中，上述杂合子的发生率显著更高(分别为20%和28%)。

该突变也与非洲裔美国人中婴儿猝死综合征的风险升高有关[51]。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”，关于‘婴儿猝死综合征’一节)

LQT4 — LQT4是由定位于染色体4q25-27的ankyrin-B(ANK2)基因功能缺失性突变导致的[52,53]。Ankyrin-B是一种质膜蛋白，其可将脂质双层与膜骨架物理性连接；它是首个既非离子通道也非通道亚单位的LQTS相关蛋白。存在此突变的个体有明显窦房结功能障碍、窦性心动过缓或交界性逸搏心律，以及心房颤动的发作。在体力劳动或情绪应激后，可发生猝死。

LQT5 — LQT5是由定位于染色体21q22.1-22.2的minK(KCNE1)基因的突变引起的[6,18]。如前所述，当该蛋白和KVLQT1基因的产物结合时，可形成IKs。目前已有KCNE1纯合突变导致Jervell-Lange-Nielsen综合征的报道[54]。

LQT6 — LQT6是由定位于染色体21q22.1-22.2的minK相关肽1(MiRP1或KCNE2)基因的突变引起的[55]。该小型细胞膜肽被认为可与KCNH2组装并改变后者的功能，影响IKr。在MiRP1中已发现了3种与LQTS及心室颤动有关的错义突变，突变形成的离子通道开放缓慢但关闭迅速，从而减少钾离子流。MiRP1的一种多态性存在于约1.6%的一般人群中，可不引起临床症状，但当磺胺甲噁唑处于治疗剂量水平时，该多态性似乎会使患者易感药物诱导的LQTS[56]。(参见下文‘获得性LQTS中的基因突变’)

LQT7 — LQT7是由定位于17号染色体的编码Kir2.1的KCNJ2基因突变引起的，Kir2.1是表达于心肌和骨骼肌的内向整流钾离子通道[7,57]。该突变似乎可延长心肌动作电位的终末期，而且在细胞外低钾的情况下，可引起Na-Ca交换依赖性后电位延迟[57]。

存在罕见常染色体显性遗传病(被称为Andersen综合征或Andersen-Tawil综合征)的患者可出现周期性瘫痪、骨骼发育异常，以及伴室性心律失常(可被低钾血症加重)的LQTS[57]。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”，关于‘Andersen-Tawil综合征’一节和“低钾型周期性麻痹”，关于‘Anderson综合征’一节)

LQT8 — LQT8是由编码L型钙离子通道(CaV1.2)的CACNA1C基因的一个突变引起的。该突变可导致钙离子流增加，这是Timothy综合征的基础。Timothy综合征是一种多系统疾病，主要表型异常包括：并指(趾)畸形、畸形特征、认知缺陷、孤独症和心律失常[58]。该疾病罕见，目前已有包括17例儿童的病例报告。重度QT间期延长(QTc＞650毫秒)是一个常见特征，在17例患者中，12例被证实存在恶性心律失常。

复合突变 — 在两项不同的大型病例系列研究中，分别有4.5%和7.9%的非亲缘个体(在其各自的家族中是首个诊断为LQTS的个体)存在两种致病性突变[59,60]。复合突变的发生率出乎意料的高，可能与选择偏倚有关，因为该类个体更有可能出现临床疾病。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”，关于‘流行病学’一节)

下列观察结果与该假设一致：与仅有一种突变的患者相比，存在复合突变的患者的QT间期显著更长，更有可能发生危及生命的心律失常[60,61]。

两种突变的存在还可影响基因检测的成功率。(参见下文‘基因检测’)

Rett综合征 — 除LQT4外，其余6种先天性LQTS均涉及一种离子通道。QT间期延长和SCD也是另一种被称作Rett综合征的遗传病的表现。Rett综合征是一种神经发育性疾病，几乎仅累及女性，但不是由离子通道的突变引起的。该疾病是由MECP2基因突变引起的。关于该突变是如何导致QT间期延长的，目前尚未被充分阐明。一种可能的解释是自主神经系统功能障碍伴交感神经张力升高。(参见“Rett综合征的遗传学、临床特征和诊断”)

其他基因 — 25%-30%的LQTS综合征患者并不存在任何一种已知的基因异常。可能导致LQTS的其他基因缺陷已被发现，目前正在进行进一步的研究。其中包括AKAP9的一种突变，其与IKs的减少有关[62]。

临床特征的多变性

先天性LQTS的临床特征将在别处详细介绍。在本专题中，根据特定基因突变简要概述临床特征的多变性是有用的。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”)

在先天性LQTS病例中，LQT1、LQT2和LQT3占90%以上[26,27]。除其基因的差异外，还有某些临床差异可提示为这些疾病中的某一种[27,63]：

不同类型的LQTS，其心律失常的触发机制不同(图 1)[27]。一项对670例有症状的患者的回顾性研究显示：在LQT1患者中，由运动触发的心脏事件更常见得多(62%，在LQT2及LQT3患者中为13%)；在LQT3患者中，静息或睡眠状态下发生心脏事件的情况最常见(36%，在LQT1患者中为3%，在LQT2患者中为29%)。LQT1患者对运动的敏感性可能与运动期间及运动后QT间期延长加剧(与LQT2和LQT3患者相比)有关，这主要是由跨壁复极离散度增加引起的[64]。(参见“先天性长QT综合征的流行病学和临床表现”，关于‘心律失常的触发因素’一节)

只在LQT1患者中常见10岁之前发生心脏事件(40%，在LQT2和LQT3患者中分别为16%和2%)[63]。

β受体阻滞剂最有可能预防在LQT1患者中发生的心脏事件。在一项关于670例基因型已知的患者的观察性研究中，阐明了这一点[27]。通过β受体阻滞剂治疗，LQT1患者非常可能不再复发(无复发率为81%)，SCD的发生率也非常低(4%)；对于接受β受体阻滞剂治疗的LQT2和LQT3患者，复发及SCD更常见(在LQT2患者中，复发率和SCD的发生率分别为59%和4%；在LQT3患者中，复发率和SCD的发生率分别为50%和17%)。(参见“先天性长QT综合征的预后与管理”)

美西律非常可能缩短LQT3患者的QT间期，但对LQT1及LQT2患者的效果很小或无效[63]。

关于基因型对预后影响的数据存在争议。在两项研究中，测定了LQTS的基因型，在患者接受任何内科治疗之前，比较了40岁之前其心脏事件(晕厥、心搏骤停未遂或SCD)的发生率。一项病例系列研究显示，LQT1患者中心脏事件的发生率最高[65]；而另一项病例系列研究显示，LQT2患者中心脏事件的发生率最高[66]。出现这些差异的原因将在别处讨论。(参见“先天性长QT综合征的预后与管理”)

基因检测

目前可通过基因检测鉴别可引起LQTS的特定突变[1,9,67,68]。然而，鉴于该疾病的复杂性和异质性，这类检测存在局限性。据估计，在约75%表现为LQTS的患者中，可检测出3个主要基因(KCNQ1、KCNH2和SCN5A)中的一个发生了某种特定突变；当基因检测包括所有已知的疾病相关基因(已被纳入商业化的疾病基因检测试剂盒)时，在高达80%的患者中，可检测出一种突变[12]。在对照组中，约4%存在一种意义不明的罕见变异型，这是一个较低的基因检测假阳性率的点估计值。

一项对来自梅奥诊所的541例非亲缘患者的病例系列研究显示，基因检测的总体检出率也约为50%，检出率和与反映疾病严重程度的临床指标有关[69]：

检出某种突变的可能性随QTc的延长而逐渐升高，随着QTc的类别从最低(＜400毫秒)升至最高(>480毫秒)，检测率的范围为0-62%。

Schwartz LQTS评分是LQTS的一种临床诊断性工具，其是根据QTc、症状和家族史得出的，可预测罹患LQTS的可能性[70]。

如果患者的评分≥4，提示罹患LQTS的可能性高，与评分＜4的患者相比，在前者中更常检出突变(72% vs 44%)。

如果采用更为复杂的创新性方法，基因检测的检出率可能更高。这在一项报告中得到了证实，该报告纳入了在某转诊中心接受评估的430例Romano-Ward综合征先证者[59]。在每例患者中，均对LQT1、2、3、5和6的全部编码区(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2)进行了分析。突变定义为任何导致蛋白质产物改变的核苷酸变化，且在400例对照中不存在这些核苷酸变化。报告的结果如下：

分析发现，在310例先证者(72%)中，携带了235种不同的突变。

其中138种突变既往未被报道。

KCNQ1、KCNH2和SCN5A中的64个密码子被确定为频繁突变的位点。58%的突变发生于这些位点，但这些密码子只占上述基因所有密码子的4%以下。

如果在男性中将LQTS定义为QTc＞440毫秒，在女性中将LQTS定义为QTc＞460毫秒，那么在遗传受累的家族成员中，QTc的平均外显率为60%。

因此，这种详尽的评估使基因诊断的检出率增加，还发现了许多新的突变。然而，作者承认这种方法在临床情况下可能不太实用。因此，他们建议采用一种多层方法，随着基因检测全面程度的递增，分为3个阶段：

初始检测需着重于数量较少的经常存在突变的位点，一旦发现缺陷，停止检测。例如，在疑似存在LQTS的病例中，应对经常发生突变的64个密码子进行基因分型，这可检出40%-50%的病例。

如果在初始阶段未发现突变，应筛查KCNQ1和KCNH2(LQT1和LQT2)的整个编码区，因为80%以上的LQTS病例存在上述编码区的突变。

对于第二阶段的检测仍为阴性的患者，需对SCN5A、KCNE1和KCNE2中不常见的突变进行全面基因分型。

该多层检测方法的一个重要局限性是：在这项研究中4.5%的先证者及另一研究中7.9%的先证者中，2个LQTS基因存在突变[59,60]。在这类病例中，如果早期检测到一种突变，第二种突变将不会被检出。这可能改变对受累患者的治疗推荐。此外，由于在家族中对基因进行的筛查仅限于已被检出的致病基因，如果未能发现第二个突变位点，会妨碍检出受累的家族成员。(参见上文‘复合突变’)

对于确诊或临床疑诊LQTS的患者，基因诊断对治疗决策和家族成员都有着重要意义。然而，对于没有已知心律失常的患者，基因突变的临床意义和表型表达尚不确定。一项多中心队列研究纳入了2022例进行了DNA测序的患者，包括SCN5A和KCNH2基因，发现223例(11%)存在罕见变异型，其中63例被认为存在潜在致病性突变[71]。分析诊断性基因编码和ECG数据发现，在有或无潜在致病性突变的患者间心律失常诊出率(17% vs 13%)和校正QT间期(中位数429毫秒 vs 439毫秒)的差异无统计学意义。该研究的局限性在于仅研究了两种心血管基因(SCN5A和KCNH2)并且从病历中提取诊断数据。然而，这确实对识别先证者后筛查无症状家族成员的实用性提出了质疑。

我们认同2011年美国心律学会/欧洲心律学会(Heart Rhythm Society/European Heart Rhythm Association, HRS/EHRA)专家共识声明中对基因检测的推荐[12]。以下情况推荐进行基因检测：

对于心脏病科医师根据患者的病史、家族史和ECG(静息12导联ECG和/或通过运动或输注儿茶酚胺进行的激发负荷试验)表型，在临床上高度怀疑LQTS的任何患者，均推荐进行全面的LQTS基因检测或针对LQT1-3(KCNQ1、KCNH2和SCN5A)的基因检测。

在不存在可使QT间期延长的其他临床疾病(如电解质异常、心肌肥大、束支传导阻滞等)的情况下，对于在连续12导联ECG中提示QT间期延长[定义为QTc＞480毫秒(青春期前)或QTc＞500毫秒(成年人)]的任何无症状患者，推荐进行全面的LQTS基因检测或针对LQT1-3的基因检测。

当在一个先证者中识别出导致LQTS的突变后，推荐对其家族成员和其他相应亲属进行针对该突变的基因检测。

此外，共识声明提出：对连续12导联ECG显示存在特发性QTc＞460毫秒(青春期前)或＞480毫秒(成年人)的任何无症状的患者，可考虑进行全面的LQTS基因检测或针对LQT1-3的基因检测。

获得性LQTS中的基因突变

LQTS也可为获得性疾病，最常由药物引起(表 2)。几乎所有导致LQTS的药物都是通过阻滞钾离子通道介导的IKr起作用，该通道由KCNH2基因编码。如前所述，KCNH2突变可引起LQT2。(参见“获得性长QT综合征”)

在某些患者中，药物相关性LQTS似乎为先天性LQTS的“顿挫型”，这种情况下，一种LQTS基因中的突变或多态性在临床上不明显，直到患者暴露于某种特定药物或其他易感因素[1,55,72,73]。有研究提出，复极化电流存在冗余，这被称为复极化储备[74]。这可能解释为什么只有当同时存在其他刺激(如药物、低钾血症或低镁血症)时，某种特定的突变才可引起临床疾病。

在一项纳入92例患者的病例系列研究中，对存在药物相关性LQTS和TdP的患者发生上述事件的潜在易感性的频率进行了评估[73]。77%的患者中致病药物为抗心律失常药(如，奎尼丁和索他洛尔)，23%的患者中致病药物为非抗心律失常药(表 2)。该研究对LQT1、2、3、5和6进行了基因筛查。研究发现：5例(5.4%)患者在LQT1、LQT2或LQT3中存在突变，在另外5%-10%的患者中，发现了可能促成风险的基因多态性。此外，除10例患外者，其余患者均存在TdP的潜在危险因素(心力衰竭、左心室肥厚、低钾血症和低镁血症)。据估计，每1000-3000人中就有1人是某种LQTS突变的携带者。(参见“获得性长QT综合征”)

在其他报告中，也发现了由于LQT1[22,75]、LQT3[76,77]和LQT6[55,56]基因的突变或多态性所导致的对药物诱导性TdP的遗传易感性。

未受累的家族成员可能携带的是LQTS基因的沉默突变，即他们是外显率较低的突变基因的携带者[22,72,78,79]。在一项对出现散发性LQTS病例的9个家族的研究中，阐明了这一点；在该研究中根据临床标准被认为未受累的46名家族成员中，15名(33%)是突变基因的携带者[78]。对于此类个体，LQTS突变可能使复极电流改变，但不足以使静息状态下的QT间期延长。然而，这些沉默基因的携带者及其携带相应基因的后代，如果暴露于可延长QT间期的药物，可能存在发生意料之外的TdP的风险。

此外，目前已鉴别出与QT间期轻度改变有关的常见基因变异。例如，编码KCNH2通道α亚基的KCNH2基因的常见变异，可使QT间期延长3-4毫秒[80]；NOS1AP心肌复极基因的常见变异，可使QT间期延长约7毫秒[81,82]。

总结与推荐

目前已发现了至少13种类型的先天性长QT综合征(LQTS)(表 1)。在先天性LQTS病例中，LQT1、LQT2和LQT3约占75%，其余10种类型所占的比例小于5%。(参见上文‘先天性LQTS的类型’和‘临床特征的多变性’)

在LQTS病例中，LQT1占30%-35%，是由KVLQT1(也被称为KCNQ1)的突变引起的。大部分存在该缺陷的患者在输注肾上腺素后，表现为反常的QT间期延长，该方法也可用于找出潜在的基因突变携带者。运动触发心脏事件是LQT1的特征(但并不是LQT1特有的)。(参见上文‘LQT1’和‘临床特征的多变性’)

在先天性LQTS病例中，LQT2占25%-40%，是由定位于7号染色体的钾离子通道基因KCNH2(旧称HERG)的多种突变导致的。(参见上文‘LQT2’)

在先天性LQTS病例中，LQT3占5%-10%，是由定位于3号染色体21-24区的钠离子通道基因SCN5A的突变导致的。静息或睡眠期间发生心脏事件是LQT3的特征(但并不是LQT3特有的)。(参见上文‘LQT3’和‘临床特征的多变性’)

基因检测可用于鉴别引起LQTS的特定突变。然而，考虑到疾病的复杂性和异质性，该检测存在局限性。(参见上文‘基因检测’)

在某些患者中，药物相关性LQTS似乎是先天性LQTS的“顿挫型”，这种情况下，一种LQTS基因中的突变或多态性在临床上不明显，直到患者暴露于某种特殊的药物或其他易感因素。(参见上文‘获得性LQTS中的基因突变’)

致谢

我们对2017年1月逝世的Mark E. Josephson, MD表示沉痛哀悼。UpToDate感谢本专题作者Dr. Josephson曾做出的贡献。

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