关键点
- 分析了TCGA队列33种癌症9625例样本的融合基因情况，发现了25664个融合。
- 整合基因表达、拷贝数变化和融合注释数据显示与癌基因有关的融合倾向高表达，与抑癌基因有关的融合倾向低表达。
- 与激酶相关的融合中，1275个激酶结构域保持完整，不同癌种中的该比例有显著差异。
- 融合参与驱动了16.5%的癌症，在1%的癌症中融合为单一驱动因素。
Fusion Landscape across 33 Cancer Types
- 33种癌症中总共鉴定出25,664个融合基因
- 同样来自5'UTR的融合基因远比同样来自3'UTR的多，可能与5'UTR端更为开放的染色体有关，暗示可能与一些调控机制相关
- 不同癌种种，单样本的融合基因数在0-60不等，中位数为1
- 特定融合在特定癌症中出现的频率很高， 前列腺癌中TMPRSS2–ERG的出现比例为38.2%，胆管癌中FGFR2–
BICC1 出现的比例为5.6%
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以癌基因和抑癌基因为partner的融合基因表达异常
对有癌基因、激酶基因和抑癌基因参与的融合基因，评估样本中该融合基因是否异常表达，进而比较每个癌种中低表达和高表达的融合基因的比例
- A.所有癌种中，6%（MESO）-28%（KIRP）激酶融合基因比激酶基因过表达，癌基因融合倾向于过度表达的可能性高，而抑癌融合倾向于过度表达的可能性低；所有癌种中，3% ( [BRCA]) and 38% (PCPG) 抑癌基因融合低表达，该比例基本比癌基因融合和激酶基因融合的都高
- B.所有癌种中，常见癌基因和抑癌基因的融合基因百分比。TSG突变与融合之间的关系。有很多种模式，例如：多种癌症中，TP53受突变影响而非融合；但在SARC中，TP53即受突变影响，又受融合影响；在AML中，存在多个CBFB融合，没有突变；其他癌症中也有CBFB突变
- C/D. partner基因的位置与表达量相关。THCA中，均来自CDS区域且3'端为RET的融合基因高表达。AML中，CBFB–
MYH11低表达与CBFB的低表达相关。
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激酶融合的结构分析
- 总共鉴定到2892个激酶融合，包括3'端、5'端或两端都来自激酶几种类型，对结构域分析发现，有1275个激酶融合的结构域仍然完整
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不同癌种中，结构域完整的激酶融合其激酶的位置差占比差异大，THAC中，3'端为激酶的融合占比为94%，
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激酶融合的调控
为了进一步了解激酶融合的调控，比较了激酶基因和partner基因的基因表达模式。focused on the fusions with copy numbers between 1 and 3, including 439 5'-kinase and 339 3'-kinase fusions。
- 与无融合基因样本相比，有融合基因的样本中，5'-kinase融合基因表达量均衡，3'-kinase融合基因表达量高
- 根据激酶基因与partner基因表达情况，进一步将融合基因分为三类；发现70.5%的3'-kinase融合基因的partner基因高表达，
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融合基因与突变之间具有互斥性
评估了299个驱动基因的突变和融合在TCGA 8955例样本中对癌症发生发展的作用；把病人分为3类：有驱动突变的，有驱动基因突变的，有驱动基因融合的。
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A. 尽管大多数癌症病例有已知驱动突变(48.6%，平均6.8个突变)或驱动基因突变(28.1%，平均4.2个突变)，我们发现8.3%的人同时存在驱动突变和驱动基因融合事件(平均5.5个突变和1.2个融合)，6.4%的人同时存在驱动基因突变和融合事件(平均4.2个突变和1.3个融合)，1.8%的人只有驱动基因融合(平均1.1融合)
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B. 进一步评估了样本的突变总数，发现仅有驱动基因融合的样本TMB低，与没有驱动基因改变的样本类似；各癌种中，有0.2%-14%样本仅有驱动基因融合无驱动基因突变
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C. 更进一步评估了同一驱动基因的突变和融合之间的关系。结果显示一旦驱动基因有融合，该基因很少发现有突变，支持了一种驱动基因的突变与融合互斥的模式。多个样本和多个癌种中的现象均一致。
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结果显示：一部分肿瘤起初或仅由驱动基因融合驱动。
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融合与癌症治疗的关系
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A. 在29种癌症类型中发现了潜在的可用药融合，包括各癌种中主要的可复发靶点，如PRAD中(TMPRSS2, 205个样本)，THCA (RET, 33例)，LAML (PML-RARA, 16例)。
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B. 详细分析了LUAD中吸烟状态与可用药融合靶点的情况。LUAD中仅15%的样本来自从未吸烟者，从不吸烟者的可用药融合比例（15/75）显著高于吸烟样本的可用药融合比例（9/425）。
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D. 8种癌症共发现20个样本有ALK融合，LUAD中有5个样本，对于该融合FDA有批准的药物。20个融合中，17例为3'-ALK，5‘端最常见的partner基因是EML4（7/17）’
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C. 5种癌症中共发现16个样本有ESR1融合，BRCA中有9个；9个样本中，8个是导管A型或B型。进一步分析发现ESR1突变与融合有严格的互斥性。16个融合中11个是3'-ESR1和5个5'-ESR1。
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参考资料
Gao, Q. et al. Driver Fusions and Their Implications in the Development and Treatment of Human Cancers. Cell Rep 23, 227-238 e3 (2018).
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