图说 | 通道门控机制

离子通道（Ion channel）是一种膜蛋白，它通过允许某种特定类型的离子依靠电化学梯度穿过该通道，来帮助细胞建立和控制质膜间的微弱电压压差。这些离子通道存在于所有细胞的细胞膜上。

❖门控机制

中心圈显示了通道家族的激活刺激物：配体、pH、机械应力、温度、电压。外圈为每种类型的通道的示例结构：跨膜结构域为青色，细胞外和细胞内结构域为品红色，细胞内结构域朝向中心。

离子通道家族根据其主要激活机制可以大致分为三类。

➢I型主要包括配体门控通道（ligand-gated channels）

配体门控通道的保守结构域充当特定配体分子的识别位点，与配体结合改变通道蛋白结构的构象，从而控制离子通道孔打开或闭合。

a. 五聚体（Cys-loop受体），如烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)；

b. 离子型谷氨酸神经递质受体NMDAR和AMPAR；

c. γ氨基丁酸受体GABAAR；

d. 核苷酸门控通道，如Kir以及KATP和GIRK家族成员P2X和CNG；

e. 蛋白门控通道，如CRAC通道由细胞膜上的ORAI蛋白与内质网膜上的STIM蛋白结合而被激活。

➢II型包括质子门控通道（proton-gated channels）

质子门控通道的活性根据pH可滴定基团质子化状态的变化而变化，可滴定基团位于离散的功能域或分布在整个蛋白质中。与I型通道不同，包含这些位点的残基不需要特定的立体化学结构来匹配特定的配体。

包括ASIC和K2P家族成员，如TRASK和TALK，以及原核通道GLIC和KcsA。

➢III型包括受物理刺激（例如电压，温度或机械应力）控制的通道

物理刺激的传感器不受立体化学结构的约束，可以不由保守结构域组成。这种保护性的缺乏可能从根本上反映了在感测物理刺激中分子机制的多样性。

电压门控通道（Voltage-gated channels）的电压敏感性可以通过多种机制赋予。

具有标准电压感受域（VSD）的通道，例如Kv，Nav，Cav，HCN，BK，TRP和Hv。

缺少VSD的通道，如CLC和K2P（例如TREK和TRAAK）。

温度门控通道（temperature-gated channels）和机械门控通道（mechano-gated channels）在结构上具有多样性。

包括TRP子家族TRPV，TRPM，TRPC和TRPA；K2P家族TREK和TRAAK；Hv；钙激活的氯离子通道（CaCCs），如Anoctamin（TMEM16）。

此外，还存在对膜张力/曲率，渗透压冲击或流体流动的剪切应力作出响应的机械门控通道。

例如Piezo，MscS/L，体积调节阴离子通道（VRAC），和上皮钠通道ENaC/Degenerin家族成员。

注意，所有通道都对可物理刺激作出一定程度的响应，并且许多通道的门控行为受pH值或小分子结合的调节。

❖调控机制

通道功能和表达的调节可以发生在从遗传密码的转录和翻译到质膜中通道复合物的运输和调节的各个步骤中。

mRNA剪接可产生不同变异，其RNA信息可编码具有不同功能的通道，在翻译之前编辑RNA可以导致具有不同功能的蛋白质重新编码。

mRNA转翻译为蛋白质后，通道亚基折叠和共同组装形成通道复合物，该复合物被运输至质膜。在这些过程中，通道蛋白可能会经历多种可能影响通道功能的共翻译和翻译后修饰。常见修饰包括单个残基的磷酸化，糖基化，泛素化，乙酰化和甲基化。

例如，蛋白激酶和磷酸酶对特定侧链的可逆磷酸化作用是许多离子通道的重要调控机制。此外，支架蛋白（如PSD-95和AKAP）将通道聚集在对通道调节重要的细胞信号蛋白附近，如蛋白激酶。

许多通道家族包含各种不同的亚基亚型，其中一些可以组装成具有不同功能特性的多种异质组合。功能性通道也可以是更大的信号复合物的一部分，该信号复合物包括不直接有助于通道孔形成但会改变通道的门控行为或定位的相关蛋白。

例如，ATP门控的钾通道由Kir6亚基和SUR亚基组成，而KCNQ1和KCNE1亚基的结合则是心脏重要的钾电流的基础。

许多通道结合充当通道门控变构调节剂的小分子或蛋白质。

如钙结合蛋白钙调蛋白，G蛋白和核苷酸。

通道功能可能受其所驻留的质膜脂质环境的影响。

磷酸肌醇如PIP2是各种通道的重要调节剂。

外源毒素也调节许多通道，药物已使它们成为疾病治疗的重要靶标。

通道在脂质环境中从转录到调节的多个水平调控的能力为微调细胞生理学提供了许多途径。