在《自然医学》杂志(Nature Medicine) 2018年6月25日在线发表的一项新研究中，旧金山大学(UC San Francisco)的研究人员在人类癌症患者身上发现了一条重要的生物途径，这似乎为免疫系统成功应对免疫治疗药物检查点抑制剂(checkpoint inhibitors, checkpoint inhibitors，检查点抑制剂)铺平了道路。研究结果,包括最初的观察从人类肿瘤样本,机械的小鼠模型的研究,然后确认额外的患者样本,能够更好地使临床医生能够预测哪些病人会受益于这些有前途的新的治疗方法,并有可能修改其他病人的免疫反应,让更多的人受益于这些疗法。
杀伤T细胞包围着癌细胞。图片：NIH
癌症通常能够通过激活T细胞内的“制动器”来躲避免疫系统，这种“制动器”通常会阻止它们攻击人体自身的组织。通过切断这些刹车，检查点抑制剂药物可以“使”免疫系统“意识到”这些癌症的威胁，并成功地消灭了大约20- 40%的黑色素瘤患者和某些其他癌症类型的恶性肿瘤。在最好的情况下，唤醒T细胞继续在身体上巡逻，防止癌症复发。但在大多数患者中，免疫疗法没有达到预期的效果——即使他们的刹车被移除，T细胞仍处于睡眠状态，癌细胞继续扩散。
马太福音“Max”Krummel博士,病理学教授,加州大学旧金山分校的海伦·迪勒家庭综合癌症中心和合作发明者的免疫疗法的主要形式之一,相信答案可能在于理解更广泛的社区肿瘤周围组织占领的免疫细胞,如引导T细胞的树突细胞的目标或作为应急人员的自然杀伤细胞检测和T细胞到达之前杀死癌细胞。如果想刺激T细胞攻击癌症，需要在肿瘤中首先招募任何特定的盟友吗?”Krummel问道。“我们不知道在免疫系统中谁是好伙伴，谁是坏伙伴，所以我们开始系统地分离肿瘤，并询问其中的每个细胞类型，‘你能激活T细胞吗?’”
2014年，Krummel的实验室在小鼠肿瘤中发现了一类特殊的树突状细胞，似乎在刺激T细胞对抗癌症中起着关键作用，实验室称之为“刺激树突细胞”(SDCs)。研究人员发现，在没有SDCs的小鼠肿瘤中，T细胞不能有效地对检查点抑制剂做出反应，而低水平的人类肿瘤SDC患者的临床结果也较差。但是研究人员仍然需要了解为什么只有一些肿瘤包含这些保护性的SDCs，而其他的没有。
“天然杀手”提高免疫治疗反应和癌症存活率
在新的研究中,这是由博士后研究员凯文巴里博士Krummel的团队首先演示公开黑色素瘤基因组数据从癌症基因组图谱(TCGA)和组织样本临床合作者UCSF-that署的数量在人类黑色素瘤肿瘤预测改进反应免疫疗法和整体生存,因为他们在老鼠身上见过。为了弄清为什么有些患者比其他患者有更多的SDCs，研究人员将肿瘤样本分解为其组成细胞，并在高SDC计数的肿瘤中寻找基因表达的差异。他们发现，一种叫做FLT3LG的特定免疫信号蛋白或细胞因子的表达与SDCs的存在密切相关。对小鼠和人类肿瘤样本的进一步检查显示FLT3LG是由另一种叫做自然杀伤细胞(NK)的免疫细胞表达的，在小鼠肿瘤中进行的实验显示，这些NK细胞似乎与SDCs有联系，并直接控制肿瘤中存在的NK细胞数量。
Krummel教授说：这里最引人入胜的发现之一就是我们早就知道自然杀伤细胞——它们的名字implili——也可以直接杀死癌细胞。”“但在这里，我们发现它们的力量不仅在于它们消除威胁的能力，还在于它们与其他免疫细胞交流的能力。”我们可以直接看到NK细胞来了，它们相互配合，并有选择性地向SDCs传递细胞因子"这些发现表明，在患者肿瘤中激活NK细胞可以招募SDCs和初始患者，使其对免疫疗法做出更有力的反应。来测试这一假说,研究人员分析了人类肿瘤样本提供的临床合作者NK细胞的存在,并发现存在的NK细胞在肿瘤与高数量的保护署,以及长期病人反应免疫疗法称为anti-PD-1药物,和整体病人生存。
巴这非常令人兴奋，因为目前有新的针对NK细胞的免疫疗法正在临床试验中。如果能成功地找到一种方法来增加患者肿瘤中的NK细胞，这可能是一种提高SDC水平和对当前免疫疗法产生更好反应的方法。这项新发现的另一个潜在应用可能是利用NK细胞和SDCs作为生物标志物来识别自然最有可能对免疫治疗做出反应的患者。他说:“最终，我们想知道肿瘤中这些细胞的存在是否能在血液中被检测出来。”“目前我们依赖活检或手术切除的肿瘤样本，但如果我们能在血液中找到相关性，这将是一个非常有用的临床工具，用来鉴别那些可能对免疫疗法有很大反应的患者。
免疫防护者联盟旨在发现跨疾病的免疫伙伴关系
这项研究是通过与临床密切合作的同事提供了关键黑色素瘤组织样本分析研究中作为UCSF Immunoprofiler财团的一部分,一个雄心勃勃的计划由Krummel,与制药业巨头AbbVie合作,安进和百时美施贵宝,分析免疫档案数以百计的肿瘤样本10多个不同形式的癌症。在未来,Krummel希望扩展这个项目不仅要了解社区的免疫细胞在不同温和的和侵略性的肿瘤或那些不应对某些治疗,但也作为一个雄心勃勃的努力的一部分资料完整的免疫系统的动态范围在身体健康和患病的状态。免疫系统是有模式的——它不只是一组随机的独立细胞，发现与对治疗有积极反应的患者有关的细胞伙伴关系是令人兴奋的，因为它告诉我们健康的免疫社区是什么样子的，这反过来又使我们更接近健康和疾病的根本原因，我们的每一个转弯都让我们更接近迷宫的中心。
博科园-科学科普｜参考期刊：Nature Medicine｜来自：旧金山加利福尼亚大学
网友评论