Sci Adv | 靶向KRAS突变药物如何影响肺癌免疫治疗
原创 图灵基因 图灵基因 2022-08-11 11:37 发表于浙江
收录于合集#前沿分子生物学机制
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，影响着全世界180万人。免疫疗法在帮助治疗肺癌方面是有效的；然而，它并不适用于所有患者。现在，Francis Crick研究所的科学家们报告说，他们发现，在使用免疫疗法的同时使用一种阻断肺癌中常见的基因突变的药物，可能是治疗某些类型肺癌的一种很有前景的新组合疗法。
该研究结果发表在《Science Advances》上的一篇题为“Therapeutic KRASG12C inhibition drives effective interferon-mediated antitumor immunity in immunogenic lung cancers”的文章中。
“最近开发的KRASG12C抑制药物对携带KRASG12C突变的肺癌患者有益，但经常会产生耐药性。”研究人员写道，“由于致癌KRAS控制的信号网络具有免疫抑制性质，这些药物可以间接影响抗肿瘤免疫，为其与免疫检查点阻断相结合提供了理论依据。”
在这项研究中，研究人员描述了在许多具有不同免疫原性水平的临床前肺癌模型中，KRASG12C抑制如何逆转由致癌KRAS驱动的免疫抑制。
“近年来，关于将免疫检查点阻断（一种免疫疗法）与KRAS抑制剂相结合是否有效的问题引起了很多关注。这种抑制剂通过阻断KRAS的突变版本起作用，KRAS是一种有助于控制细胞生长和死亡的基因。由于约三分之一的肺癌病例中存在这种突变，因此它是一个很有希望的治疗靶点。”本文作者、首席团队负责人、Crick副研究主任Julian Downward博士解释说。
研究人员在小鼠中研究了将免疫检查点阻断与KRAS抑制剂相结合的效果。在已经有大量活性免疫细胞的肿瘤中，即所谓的“免疫热”肿瘤中，这种治疗成功地控制了癌症。然而，在免疫系统无法产生强烈反应的情况下，联合治疗无效。
研究人员呼吁进行临床试验，将患有“免疫热”肿瘤的患者纳入其中，以确保对最有可能产生反应的患者进行潜在有效组合的测试。
“KRAS抑制剂是一种非常新的抑制剂，因此关于它们何时最有效，以及可以安全地与哪些其他治疗相结合，以使患者获得延长寿命的最佳机会，还有很多需要了解。”
“我们的研究是这项研究的重要组成部分，表明将免疫检查点阻断与KRAS抑制剂相结合可能对特定癌症有效。这一点在未来临床试验的设计中至关重要。”本文作者、Crick癌症基因生物学实验室首席研究科学家Miriam Molina Arcas博士解释说。
该团队还研究了KRAS突变对肿瘤、肿瘤周围环境和免疫系统的影响。
他们发现，在肺癌中，突变的KRAS会削弱有助于激活免疫系统的信号，同时增强有助于创造支持肿瘤环境的激素样分子。
科学家们将继续研究这一基因家族在癌症中的作用，包括研究可能刺激免疫系统以消除对RAS抑制剂产生耐药性的癌细胞的方法。
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