明代第一个世纪过去后，文人画派没有任何显著的新发展，只是仍然苟活着。15世纪末、16世纪初，苏州成为士大夫文化的中心。一小批苏州附近吴县的画家重新把文人传统建立成中国绘画中的主力，世称吴派。
吴派的基调是稳健与平衡，跟吴派画家出身世家，受严格的儒家教育，有充足的安全感和优越感有关，很少出现元代画家那种反社会倾向，或者明末清初画家那种独创主义的热烈突破精神。
吴派创始人沈周即出生于苏州望族，大量亲朋都是学者、诗人、画家。学习机会多，资料丰富，他天分高又具学习热情，一生不断摹仿宋元大师，却有意无意中革新了旧风格。
沈周摹仿倪瓚风格的《策杖图》，有倪瓚的基本体式，如河岸中兀立的枯树，远处叠卧的山峰。保留了倪瓚大部分的技巧，如点在坡石上疏漏的苔点。但沈周以抖动的长线条代替了倪瓚柔和而挺直的宽线条，增强了张力。画面布局也打破了正统的平衡感。沈周在强调倪瓚的二分实体的山水结构法以外，还让地平线倾斜，不画水平线，不画河岸线，把最巨硕的山石安排在上景。画面结构复杂，又显示了对形式的操纵感。
沈周具有经过严格训练的知性，有如塞尚，他大部分作品比《策杖图》更为温和闲逸，且融合童稚和抒情，显出受吴镇的影响。代表作《十四夜月图》。
文徴明小沈周四十多岁，是沈周最重要的学生，文学、书、画俱有成就，与其高洁的个性交相辉映。《古木寒泉》是他九十七岁所作，高狭的画面上，松柏纷密纠缠，远近层次被废除，被打平成骚动的纸面图案。远离了宋画空间辽阔的传统。
文徴明大部分最典型的作品比沈周肃穆，但突破了一般文人画家不轻易表现情感的倾象。他偏好冬景，偏好展现出粗犷而冷峻的景象。
有沈周和文征明这样具有独创精神而又多产的画家在前，吴派迅速发展，网罗了主要苏州文人学士。沈、文的朋友和弟子中最著名的是陆治和陈淳。两人专心研习儒学，在诗书画上都很有成就。西方人无法理解中国绘画中占据主要地位的都是非职业画家的情形。但中国的业余画家所追求的绘画，有诗训练的敏感和想象力，有书法训练的笔法和图案感，有诗书画活动交相作用产生的深度广度，也有凭借世家出身的熏陶，对过去的风格才有鉴赏家级别的熟悉程度。并非仅有刻意训练出来的技巧而已。
陆治作品中诗意特别强烈，如《春江图》。简直就是抒情版倪瓒。景物稍微繁复一点，增添了山峦、林木、建筑，但氛围仍然简净肃远。画中能体现出人的意识静如止水似的存在。一切超越了尘世。
另一幅《浔阳秋色》描绘的是白居易的《琵琶行》。有些致敬倪瓒，另一些地方又显示了与文徴明的师从关系。叙述性细节，如舟和人物都画得非常小，几乎要被忽略，河水无际，波澜微泛，河上漂浮着绿洲，酝酿出空气而伤感的气氛。有明画少有的精美细腻的笔触。
吴派画家中只有陈淳一人采用米芾和米友仁的山水风格作为基点。代表作《云山图》。米家山水的新奇已随时间而消失，陈淳的创作是印象主义式的，用淡墨渲染，在笔触中夹带个人的小特色。
文征明有二十多位画家子孙，最具兴味的一位是他的儿子文嘉。代表作是一幅精致册页《写杜甫诗意》，景象如梦，画面一派天真，景致具有世外感。中国文人画家的美学理想就是讨厌聪明过度和“甜熟”。文嘉的画隐藏了独创性，并不是真单纯。首先构图上就避免了中国绘画构图上标准的对角分切，用了中央山岭二分画面，具有多个不同的地平线。这一脉后来由清代大师王元琪发展到新的境界。
吴派后期追随者的独创精神不可避免的渐渐消失，而形式化逐渐增长，最终导致了吴派的衰落。后期浙派人士较为嚣张，也有一部分独创主义画家过于怪诞，反而让吴派作为一种安定的、强烈的、诉之于理性的力量持续下来。
近代西方很喜欢艺术表现神经质和畸变，屈服于煽情主义气质。而中国批评家宁取沈周、文徴明经过严格训练的风格，而少取狂狷的大师，如徐渭所使用的豪放的风格。
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