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重要性

真菌产生多种天然产物，有一部分天然产物对人们有利，如青霉菌产生青霉素，而有一部分天然产物又是会对人们有弊的，如黄曲霉使食物发霉致癌。因此，研究真菌的次级代谢产物，对人类的健康有非常重要的作用。

新天然产物发现的现状

目前发现已达瓶颈，但仍很多天然产物待发现

• 如何解决这个问题？
  基因组测序解决

一千个真菌的测序计划

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两个重要事件

真菌次级代谢产物的合成是成簇存在的

真菌次级代谢产物的合成是成簇存在的

• “成簇存在”是从基因入手的基础
• 意味着：发现一个基因，就找到发现这个次级代谢产物成串的基因
  *包含：合成基因、调控基因、抗性基因/保护基因、未发现有明显功能的基因

合成次级代谢产物的基因有分布规律

画圈部分：几乎位于端粒区

• 端粒区：位于染色质重要区域，染色质状态变化会影响到表达
• 即与调控相关

如何发现新天然产物

单基因入手

• 已知：不少有生物活性的天然产物，含有异戊烯基基团
• 分析：要使分子含异戊烯基基团，则需要异戊烯基转移酶

• 基因挖掘策略：
  a.找基因组中是否可能含有编码异戊烯基转移酶的基因
  b.寻找该基因是否有什么相邻基因
  c.即找到预测的基因簇
  d.可推测化学结构或结构类型/实验验证

  
  单基因入手的基因挖掘策略
• 注意：对于异戊烯基转移酶，相似性30%左右即可认为是异戊烯基转移酶。
• 哈佛大学Christopher Walsh组对非核糖体多肽类的化合物研究透彻

调控因子入手

• 调控网络是非常复杂的

• 其中最重要的是转录水平上的调控

  
  不同层级在转录水平上的调控
• 基因簇特异的调控因子：位于基因簇中，通过激活该调控因子，产生该代谢产物
• 广泛调控因子：bZIPs、Hap-like复合体，可以调控多个代谢产物通路的调控因子
• 全局调控因子：LaeA/VeA/VelB复合体，全面调控次级代谢产物的产生，可以调控很多基因簇
• 其他调控：
  1、表观遗传调控——调控染色质，改变染色质状态（异染色质 紧密—>常染色质 松散激活），改变基因簇的分布
  2、环境因子

基因挖掘次级代谢产物策略

• 通过表观遗传调控的方法去发现新的次级代谢产物
• 基因敲除、表达、培养、结构鉴定等等……

总结