醛固酮受体拮抗剂在心力衰竭患者中的应用

世界著名的心脏病学专家哈佛大学教授Braunwald曾经断言：心力衰竭是本世纪心脏病学领域最后的堡垒。自上世纪以来，随着神经内分泌研究在心力衰竭发病机制中的不断深入，“黄金搭档”、“金三角”等理念已不断深入人心。根据国家心衰医联体的数据报告，RAAS抑制剂、螺内酯、β受体阻滞剂等药物在心力衰竭患者中的使用率不断攀升。

但是，在临床实践中，我们仍然发现部分患者对于上述神经内分泌拮抗药物的使用仍然存在一定的误区，比如醛固酮受体拮抗剂。

醛固酮的病理生理作用以及醛固酮逃逸

醛固酮可对心血管系统产生广泛的生理作用，在心力衰竭发生时，这些作用常常会带来不良的后果。伴随着RAAS系统的激活，醛固酮分泌增多，可造成肾远曲小管和集合管排钠减少，排钾增多，加重水钠潴留，增加前负荷；另外，醛固酮可诱导胶原纤维的合成，导致心肌和血管纤维化，加重心肌重塑；再者，醛固酮可增加心衰患者恶性心律失常的发生率，损害冠脉内皮功能，加重心肌缺血。
大量研究证实，在采用RAAS抑制剂（尤其是ACEI）治疗心衰的过程中，短期内醛固酮水平可下降，但长期治疗（3个月以上）后，即使是高剂量RAAS抑制剂和联合ACEI和ARB也不能抑制血浆醛固酮水平，即造成所谓的“醛固酮逃逸”，影响心衰患者的预后。

醛固酮受体拮抗剂在心衰患者中使用的循证依据

既然醛固酮水平升高可严重影响心衰预后，那么使用醛固酮受体拮抗剂是否能阻断醛固酮的病理生理过程，改善心衰患者预后呢？答案是肯定的。
RALES研究是第一个评价螺内酯对心衰患者预后价值的多中心、随机、双盲研究，该研究共纳入了1663名左室射血分数＜35％的患者，随机给予25mg/d螺内酯或安慰剂，结果显示螺内酯可显著改善心衰患者的再入院率和死亡率。EPHESUS研究则评价了另一种醛固酮受体拮抗剂依普利酮在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应用价值，结果也显示依普利酮能显著降低终点事件。

醛固酮受体拮抗剂在心衰患者中的使用指征

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》明确指出醛固酮受体拮抗剂（国内只有螺内酯）在心衰患者中的适应证：

⒈LVEF<35％、使用ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者(I，A)；
⒉急性心肌梗死后且LVEF<40％，有心衰症状或者合并糖尿病的患者(I，B)。

可以看出并非所有的心衰患者都有指征使用螺内酯，有询证依据的能够从螺内酯的治疗中获益的心衰患者并没有想象中的那么多。

临床实践中醛固酮受体拮抗剂的使用误区

螺内酯的使用在临床实践中最大的误区是不区分心衰患者的类型，几乎对所有患者“广泛”使用，利用其保钾利尿剂的性质，与呋塞米等襻利尿剂合用，以期达到利尿和预防低钾血症的目的。而实际上这样做有以下问题值得商榷：1.对于射血分数未明显下降，且非缺血性心肌病、未合并糖尿病的心衰患者，使用螺内酯是否能够获得临床获益目前并无明确的询证依据。2.螺内酯的“广泛”使用使心衰患者中高钾血症的发病率显著增高，尤其是在高龄患者当中，虽然肌酐水平正常，但实际上肾小球滤过率可能已有明显下降，这类患者如果RAAS+螺内酯同时使用的话，高钾和肾功能受损的风险不可小觑。
有鉴于此，在临床实践中，我们应该严格把握醛固酮受体拮抗剂使用的指征，努力使其他神经内分泌拮抗剂达到靶剂量或者能耐受的最大剂量，最大程度的使心衰患者从药物治疗中获益。
参考文献：
1.《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中华心血管病杂志，2018,46（10）-760-789.
2.国际心血管病杂志，2007,34（1）:44-47.
3.Detection of spironolactone-associated hyperkalaemia following the Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES).Drug Saf. 2007;30(12):1143-9.
4.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med. 1999;341(10):709-17.
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