肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）是一个由29 个成员组成的蛋白质超家族，在人类免疫系统中发挥着重要作用。CD137(4-1BB)是TNFRSF成员之一，TNFRSF成员的特征是通过形成富含半胱氨酸胞外结构域的二硫键结合TNF的能力。与其他TNFRSF成员一样，三个单体的4-1BB与三聚化的CD137L结合，激活细胞内信号。
CD137于1989年被鉴定为一种诱导基因，在抗原启动的T细胞上表达，而在静止的T细胞上不表达。此外，已知其在树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NKs）、活化的CD4+和CD8+T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤T细胞（NKT）和肥大细胞中表达，但骨髓源性抑制细胞（MDSCs）在其表面不表达该分子。抗CD137抗体具有激活细胞毒性T细胞和增加γ干扰素（IFN-γ）生成的能力，靶向CD137的双抗和多抗在抗癌方面显示出巨大的潜力。
靶向CD137的双抗
在针对TNFRSF共刺激受体的临床试验中，CD137似乎是最有希望的靶点。为了在维持药效的同时降低全身性CD137激动剂对肝脏的毒性，用同时与肿瘤相关抗原（TAA）结合的双特异性分子靶向CD137，将CD137+T细胞激动剂限制在肿瘤微环境中似乎是一种理想的方法。
首先，只有暴露抗原的T细胞（CD137+T细胞）参与靶向TAA，因此，靶向非肿瘤毒性的细胞因子释放综合征（CRS）可以最小化。
第二，CD137靶向双特异性抗体可能比CD3靶向双特异性抗体对抗原丢失更耐受，因为CD137刺激可独立于MHC或抗原扩增肿瘤反应性记忆T细胞。记忆性T细胞池扩大了，就可以识别多种肿瘤抗原。
最后，相比CD3+T细胞导向，CD137的激活可以减轻T细胞衰竭。数据表明，CD137共刺激可恢复小鼠耗尽的CD8+TIL的功能，延长细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的持续时间，增强CTL功能。
GEN1046
是一种靶向PD-L1和CD137的双特异性抗体。PD-L1作为TAA，同时GEN1046也抑制PD-L1通路的信号。在1期临床实验中，虽然未达到MTD，但报告了3级肝毒性。在接受有效剂量治疗的56名患者中有4例PRs，DCR 65.6%。在队列扩展试验中，观察到了先前使用检查点抑制剂治疗的NSCLC患者的初步抗肿瘤疗效。这两项研究支持CD137靶向双特异性分子在实体瘤中的应用。
ES101
ES101是一个靶向PD-L1/4-1BB的四价双特异性抗体，包含4个结合域，其中两个靶向PD-L1，另外两个靶向4-1BB。
ES101与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，可以解除PD-1/PD-L1介导的免疫检查点抑制效应；另一方面ES101也可以结合T细胞表面的4-1BB，但是只有当ES101结合了PD-L1之后，4-1BB结合域才有可能驱动4-1BB分子在T细胞表面的聚集，这就使得4-1BB介导的免疫激活效应集中于肿瘤附近的T细胞，有效降低了潜在的脱靶毒性。ES101目前处于2期临床试验阶段。
TJ-CD4B
TJ-CD4B（又称ABL111），是开发的靶CLDN18.2和4-1BB的双特异性抗体，已经获FDA批准开展临床研究。
TJ-CD4B具有独特4-1BB结合表位，使其仅在与Claudin 18.2结合时才会激活T细胞。TJ-CD4B的这一特性既增强了抗肿瘤免疫力，也降低了因4-1BB广泛表达而过度激活T细胞引起的肝毒性风险和降低全身免疫反应风险。
TJ-L14B
TJ-L14B是创新双抗产品，同时靶向PD-L1和4-1BB，通过阻断PD-L1信号并刺激4-1BB信号，激活T细胞产生抗肿瘤协同作用。临床前研究表明，在给药剂量相同的前提下，TJ-L14B的抗肿瘤活性既优于PD-L1抗体或4-1BB抗体的单药或联合治疗又非常持久。已于2021年4月在美国启动了TJ-L14B用于治疗局部晚期或转移性实体瘤的1期临床试验（NCT04762641）。
PM1003
PM1003是一款靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体，根据药审中心CDE官网公示，普米斯生物的PM1003注射液的临床试验申请获批，拟用于治疗晚期恶性实体瘤。
ATG-101
ATG-101是一种新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体，拟用于治疗血液系统恶性肿瘤及实体瘤。目前，ATG-101正在转移性/晚期实体瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，开展首次人体1期试验。
PRS-343
PRS-343是一种靶向HER2和CD137的双特异性分子，目前正在进行HER2阳性实体瘤的I期临床研究。在接受有效剂量治疗的患者中（n=33），12%的患者达到ORR，包括1个CR，疾病控制率（DCR）为52%，没有DLT报告。
引人注目的是，在中枢神经系统中也没有CRS或毒性的报道，这突出了CD137靶向与CD3靶向双特异性化合物的进一步优势。PRS-343在临床上与atezolizumab联合应用也有报道，但联合应用似乎缺乏叠加效应。
除了双抗药物外，针对4-1BB靶点的研发已延伸至三抗与四抗。NM21-1480是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白的单价三特异性抗体片断分子，NM21-1480可发挥PD-L1阻断以及4-1BB激动的协同效应，此外，通过结合HSA 可延长其半衰期，从而降低给药频率。。根据Numab于2018年在AACR上公布的临床前数据，ND021在有效性及安全性方面优于PD-1/PDL1阻断剂及其与针对共刺激受体的抗体的结合。2021年7月，NM21-1480中国临床试验申请获受理。
GNC-035是一款靶向PD-L1×CD3×4-1BB×ROR1的四抗药物， GNC-039靶向PD-L1×4-1BB×CD3×EGFR，两款药物均处于Ⅰ期临床研究。在设计上，GNC-035和GNC-039均在 IgG 基础上串联 3 个 scFv 搭建对称的四特异性抗体。其中 PD-L1、4-1BB、CD3 为免疫调节功能，第 4 个靶点为肿瘤抗原。
CD137靶向治疗实体瘤的挑战
首先，有必要建立一个可转化的临床前模型，可以预测临床安全性和反应。除了癌症类型的免疫反应外，了解器官特异性免疫反应也很重要。此外，还有优化免疫细胞激活的方面，包括优化药物的分子大小，以穿透肿瘤并激活肿瘤环境中的T细胞，这是至关重要的。
然而，如果分子的大小足够小，那么其在循环系统中的持续时间可能不足以有效到达肿瘤。为了通过降低较小的双特异性分子的肾清除率来实现更好的药物递送，可以使用与白蛋白结合的形式。CB307和NM21-1480都使用HSA偶联的结构，目前正在I期临床试验中进行研究。另外，由于T细胞持续暴露于抗原可能导致T细胞衰竭，因此确定哪种治疗半衰期最合适尚不清楚。为了回答这个问题，可能需要对多种给药方案进行临床研究。
临床试验中CD137靶向分子患者选择的优化也需要探索。CD137+TIL在多种实体瘤中的表达已在mRNA水平检测到，然而迄今为止，还没有基于CD137+TIL信息对CD137靶向药物进行的前瞻性临床试验。这是因为CD137表达的动态性使得很难获得确定的结果，事实上，没有数据表明对CD137单抗的反应与肿瘤微环境中CD137的表达水平相关。
对于PRS-343，在观察到CD8+T细胞扩增的剂量水平上可以看到临床反应，然而，CD8+T细胞扩增可能被证明是临床疗效的必要条件，但不是充分条件，因为即使观察到CD8+T细胞扩增，其他患者也没有看到临床反应。了解补偿途径，以最大限度地发挥T细胞的细胞毒活性，同时保持适当的安全边际将需要进一步的研究，以为成功的联合治疗铺平道路。
最后，CD137激活产生记忆T细胞的有效方法，可能是持久的抗癌免疫效果的关键，因为记忆T细胞不会耗竭。
CD137作为一种免疫肿瘤靶点非常具有吸引力，并且根据现有的临床资料，它仍然是TNFRSF中T细胞共刺激受体中最有希望的靶点之一。目前对下一代CD137靶向分子的第一阶段研究致力于在不影响药效的前提下解决肝毒性问题。
了解CD137治疗患者的生物学特性以及选择患者以优化临床反应的策略对于CD137靶向药物的未来成功至关重要。CD137的双抗策略将为肿瘤免疫治疗开辟一条新的道路。
参考文献：
1.CD137 as anAttractive T Cell Co-Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno-Oncology DrugDevelopment. Cancers 2021, 13, 2288.
2. An Update onAnti-CD137 Antibodies in Immunotherapies for Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Apr;20(8): 1822.
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