肥胖如何导致肾脏疾病？应如何治疗？来看看邹大进教授的解读！
作者丨医学界会议报道组 Sherilyn
来源丨医学界内分泌频道
世界肾脏日刚刚过去，今年的专题为：远离肥胖，远离肾脏病！这使肥胖相关性肾病再次成为讨论热点，那么肥胖相关性肾脏疾病究竟如何诊断？肥胖引起肾脏疾病的机制是什么？如何治疗呢？
3月16~18日，“第八届肥胖与糖尿病论坛”在浙江嘉兴召开。本次论坛上，上海第二军医大学附属长海医院邹大进教授针对《肥胖相关性肾病》为各位同道带来了精彩演讲，详细讲述了肥胖相关性肾脏疾病（ORG）的发病机制和治疗要点，以下是小编整理的重要内容。
邹大进教授
一、中国每十个人中就有一个肥胖患者
我国肥胖及超重发病率逐年增加，据统计，2010年肥胖发病率接近10%，也就是说每十个国人中就有一个肥胖患者。
肥胖可引发全身多器官的多种并发症，如冠心病，糖尿病，血脂紊乱，高血压，阻塞型睡眠呼吸暂停，非酒精性脂肪肝，等等（详情见下图）。
（图1. 肥胖可引起全身多器官的多种并发症）
不仅如此，肥胖还可导致严重的肾脏疾病：英国流行病学研究发现，蛋白尿的发生率随着身体质量指数（BMI）的升高显著升高，BMI＞30kg/m2的肥胖患者有27.2%合并有蛋白尿；还有研究发现慢性肾脏病（CKD）/终末期肾脏病（ESRD）的死亡风险也随着BMI的增加而升高。
二、ORG尚无统一诊断标准
1974年Weisinger等人首次报道了重度肥胖与蛋白尿之间的关系，此后ORG逐渐被重视，但是对它的诊断尚没有统一的标准，目前可参考的临床诊断流程如下：
1. 患者符合肥胖的诊断条件；
2. 患者需要具有肾脏损害的表现：
1）早期肾小球滤过率（GFR）增加：出现微量白蛋白尿，慢慢进展到显性白蛋白尿乃至大量白蛋白尿伴高血压，晚期可出现肾功能不全；
2）肾组织学表现为肾小球体积明显增大：可表现为单纯肾小球肥大，也可表现为局灶节段性肾小球硬化伴肾小球肥大；
（图2. A：大箭头-系膜硬化、中箭头-肾小球基地增厚、小箭头-足细胞融合；B：年龄相匹配的对照组正常肾小球；C：肾小球病变。）
3）需排除引起肾小球硬化和/或肾小球肥大的其他肾小球疾病：如糖尿病肾病、高血压肾硬化、特发性局灶阶段性增生、肾小球硬化等疾病。
三、肥胖通过多种方式损伤肾脏
1. 肾脏血流动力学的改变
血流动力学的改变会导致肾脏毛细血管内压力升高，使肾小球滤过屏障受损，引起蛋白超滤过，最终导致肾脏细胞外基质增加及纤维化等一系列形态、结构、功能的改变。
上述这种结构改变又可反过来导致肾小球滤过腔狭窄，滤过面积减少，从而出现压力性尿钠排除减少，水钠潴留，进一步加重肾小球损伤。
2. 脂肪因子
1）高瘦素血症
肥胖者血清瘦素水平明显升高，瘦素可通过两种方式损伤肾脏——
①刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内转化生长因子-β1表达及Ⅳ型胶原 mRNA水平，导致肾小球系膜细胞增生；
②诱导肾小球内皮细胞的氧化应激，增加局部氧自由基，从而刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的增生，导致肾小球硬化和蛋白尿。
（图3. 长期输注瘦素可诱导蛋白尿）
2）脂联素
整体来说，肥胖似乎抑制脂联素水平，这是心血管风险增加的标志。而CKD使脂联素水平升高的可能原因是GFR受损，提示着慢性肾脏疾病病情的恶化和心血管风险的增加。
（图4. 肾损伤的小鼠在肾小球和间质部位会出现脂联素累积）
3. 胰岛素抵抗
胰岛素抵抗导致肾脏损伤的可能机制为：
1）高胰岛素血症通过多种机制引起肾小球内高压、高灌注及高滤过，最终导致肾小球硬化；
2）胰岛素刺激多种细胞因子，促进肾小球肥大；上调转化生长因子-β、I型、Ⅳ型胶原及纤维蛋白mRNA表达，促进肾小球硬化；刺激内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子-1的产生，导致血液高凝状态，加重血管病变；刺激肝脏合成脂蛋白，导致高脂血症，参与肾损伤过程；
3）胰岛素增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症而加重肾脏损害。长期的胰岛素抵抗还会激活交感神经系统、增加远端小管钠离子的重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大，导致高血压的发生。
4. 脂代谢异常：
1）高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生；
2）巨噬细胞释放经活化氧分子氧化的LDL，后者被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞——泡沫细胞可释放多种炎性因子，促进系膜基质的增生，参与肾小球硬化的发生；
3）LDL和氧化的LDL通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，使肾小球血流动力学发生改变，导致GFR及血管通透性增加，促进肾小球硬化的发生；
4）脂质对肾小球足突细胞有直接的毒性作用。
5. 氧化应激：
肥胖状态下，NADPH氧化酶氧化途径被激活，导致大量活性氧簇产生，体内氧化应激水平明显升高。
氧化应激在包括肥胖相关性身损伤在内的各种并发症中起重要作用；而氧化应激介导ORG的发生是多因素的，包括炎性因子、脂质氧化等，具体机制仍需进一步研究。
四、治疗需要综合管理
ORG的治疗需要联合多种方式，减重对这类患者的治疗获益十分显著；而肥胖较为严重的患者，使用药物控制十分重要，包括RAAS抑制剂在内的常见药物对于这类患者有明显效果（见下图）。
（图5. ORG的治疗需要多种方式联合）
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