生存分析

事件及事件发生：事件是指研究者所关心的事件发生了，事件发生的时间点，也就是生存时间的记录终点。

生存时间：一般指某个事件的开始到终止这段事件，如癌症研究中的疾病确诊到缓解或者死亡，其中有几个比较重要的肿瘤临床试验终点。

中位生存期（MST）：表示有且只有50%的个体可以活过这个时间。如1000人参加临床试验，将每个人的生存时间按从小到大排名，第501人的生存时间为18个月，即表明该临床试验的中位生存期为18个月。

总生存期（OS）：指从随机化开始到任意原因死亡的时间(非肿瘤因素引起的死亡也被统计在内)，我们一般见到的5年生存率、10年生存率都是基于OS的 。但是随访的时间较长。

无进展生存期（PFS）：指从开始到肿瘤发生任意进展或者发生死亡的时间；受试者只要“肿瘤恶化”或“死亡”二者其一先发生，则到达研究终点。疾病进展是指肿瘤增长，或肿瘤原发病灶转移，发现新的病灶等。相比OS包含了恶化这个概念，可用于评估一些治疗的临床效益 。

疾病进展时间（TTP）：从开始到肿瘤发生任意进展或者进展前死亡的时间；TTP相比PFS只包含了肿瘤的恶化，不包含死亡。故若受试者尚未发生“肿瘤恶化”就已经先“死亡”，则此为受试者再也观察不到“肿瘤恶化” 。

无病生存期(DFS ) ：指从开始到肿瘤复发或者任何原因死亡的时间。

无事件生存期（EFS）：指从开始到发生任何事件的时间，这里的事件包括肿瘤进展，死亡，治疗方案的改变，致死副作用等。

疾病特异性生存期（DSS）：结局指标改变为由特定疾病导致的死亡，这时候开始关心死亡的原因是否是由特定疾病导致的。如果不是特定疾病导致的则不计入结局指标。在没有DSS.time的数据中，可以用OS.time来替代。

生存概率（Survival probability）：指某段时间开始时存活的个人至该时间结束时仍然存活的可能性大小。

删失：删失是指事件发生未被观测到或无法被观测到以至于生存时间无法被准确记录下来的情况。生存数据存在很多数据删失现象。删失分为右删失、左删失和期间删失三种。

只知道生存时间大于某一时间点，这种删失称为右删失；

只知道生存时间小于某一时点的删失称为左删失；

只知道生存时间在某一段时间之内的删失称为区间删失，右删失的情况最为常见。虽然删失使得生存时间无法准确计算，但在生存分析时还是应该将其考虑在内，因为删失数据会影响到最终的生存率结果。

非删失数据就是准确的观察到了失效事件发生的事件点的生存数据。也就是说失效事件的起始时间和结束时间相等的数据。

生存分析原理：

生存分析刻画的是生存时间的分布情况，这里的分布指的是概率分布。用一个二维坐标图来描述，横轴是时间长度，纵轴是事件发生概率。

生存分析的概率函数有两种：风险函数和生存函数。用来描述生存时间的分布。

生存函数定义为随机变量越过某个时点t时，所有考察对象中，没有发生事情的概率，也就是生存下来的概率。当t=0时，生存函数的取值为1，随着时间的推移（t值增大），生存函数的取值逐渐变小。

根据生存函数，又可以提出累积风险函数。表示生存时间T为超过时间点t时，研究对象中，已经发生事件的概率。此外还有一个风险概率密度函数，它是累积风险函数的导数。风险概率密度函数表示某个时间点t上，事件发生的概率。

通过以上公式，最终可以得到风险函数，表示生存时间T达到时间点t时，在接下来一瞬间，事件发生的概率。

从上面的结果可知，风险函数和生存函数是可以互相推导的，因此在生存分析中，既可以生存函数，也可以用风险函数，一般生存函数的运用更多。这就好像测量汽车速度，可以测量瞬间速度，也可以通过测量距离和行驶时间计算平均速度，瞬时速度的测量通常是比较困难的，而且容易受到随机误差影响。

免疫相关

细胞间质：细胞与细胞之间存在着细胞间质。人体组织内的细胞都浸润在细胞间质液中。细胞间质的多少与细胞间的密集程度有关。细胞间质就是细胞之间的物质。

基质细胞：源自血液器官（如骨髓或胎肝）的一种非血细胞，可支持血细胞在体外的生长。基质细胞是人体内具有强分化能力和再生能力的功能细胞。

内皮细胞：内皮细胞形成血管的内壁，保持血液的正常流动和血管的长期通畅。

NK细胞：自然杀伤细胞是机体重要的免疫细胞，与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关。

ECM：细胞外基质，由细胞分泌到细胞外空间，不仅对组织细胞起支持、保护、营养作用，而且还与细胞的增殖、分化、代谢、识别、黏着、迁移、死亡等基本生命活动密切相关。细胞外基质被纤维母细胞修饰，这一修饰会增加ECM壁厚和胶原纤维，起到限制免疫细胞接触癌细胞的物理屏障作用。

EMT：上皮细胞间质转化，EMT 简单来说就是上皮细胞转化为间质型细胞的过程。一般来说，这种转化有助于细胞在胚胎中的迁移。人类的大部分癌症主要先累及的是器官的上皮细胞层，通常情况下它们并不具备运动能力，但发生EMT的癌细胞由于粘附能力显著减弱，会造成癌症的转移。

基因标签(Gene signature)：从数万个基因中寻找与疾病相关的差异表达基因,这些基因将成为诊断或愈后相关疾病的基因标签。

免疫检查点分子：免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，肿瘤形成免疫逃逸。

免疫检查点抑制剂：针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物，其主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。类似于免疫检查点封锁（ICB）

常见的免疫检查点：

PD-1：通过两种机制防止自身免疫。首先，它促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡（程序性细胞死亡）。其次，它减少了调节性T细胞（抗炎，抑制性T细胞）的细胞凋亡。

CTLA-4 ：作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。在活化后仅在常规T细胞中上调，这种现象在癌症中特别显着。 当与抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86结合时，它起到“关闭”开关的作用。

CD152 、CD279、TIM-3 

抗原呈递：抗肿瘤免疫需要T细胞在MHC上识别肿瘤表位，这一过程称为抗原呈递。

抗原提呈：指抗原被抗原提呈细胞摄取,加工后以免疫性肽的形式呈现于提呈细胞表面,最终被免疫活性细胞识别的过程。抗原提呈过程是免疫反应的起始阶段,它发动免疫应答过程。

抗原表位：是抗原物质分子表面或其他部位，具有一定组成和结构的特殊化学基团，能与其相应抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合的结构。

免疫原性：免疫原性是指能引起免疫应答的性能，即抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、 增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。一种物质能否被定义为抗原，取决于其是否具有免疫原性及免疫反应性(抗原性)。肿瘤会产生不同程度的免疫反应的特性被称为免疫原性。

免疫表型：免疫表型是通常所说的白细胞分化标志，即CD加上数字，比如，CD3+是T细胞。

免疫效应：免疫效应大致可分为抗体依赖性和非抗体依赖性两类。前者又称体液免疫，后者又称细胞免疫。

体液免疫（HI）：即以浆细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制。负责体液免疫的细胞是B细胞。体液免疫的抗原多为相对分子质量在10,000以上的蛋白质和多糖大分子，病毒颗粒和细菌表面都带有不同的抗原，所以都能引起体液免疫。

细胞免疫（CI）：又称细胞介导免疫。指T细胞介导的免疫应答，即T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用。细胞免疫还应该包括原始的吞噬作用以及NK细胞介导的细胞毒作用。

免疫耐受：免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正常免疫应答的现象。

免疫毒性：机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体，对自身组织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。

免疫排斥：免疫排斥是机体对异体细胞、组织或器官通过特异性免疫应答使其破坏的过程。

免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行重塑，也即所谓的“免疫编辑”。被免疫编辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。

肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）：从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。

单克隆抗体：由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。

肿瘤免疫逃逸机制：指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖。

肿瘤突变负担（TMB）：每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。肿瘤突变负荷是一个具有良好前景的全新生物标志物。TMB高与免疫治疗疗效呈正相关。

       体细胞的突变可表达成RNA/蛋白水平，产生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原，就越容易被免疫细胞识别。TMB-H(高肿瘤突变负荷)患者产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击。

        抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此TMB-H的肿瘤对抗PD-1治疗更敏感。

人类白细胞抗原（HLA）：人类的主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物。

DNA损伤：复制过程中发生的DNA序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象。

substitutation （替换）deletion （删除）insertion （插入）exon skipping （外显子跳跃）

DNA修复：细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新能执行它原来的功能；但有时并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能继续生存。

核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）、错配修复（MMR）和双链断裂修复（DSBR）

冷肿瘤和热肿瘤：肿瘤的发生一定需要躲开免疫细胞的监控。一般有两种情况，第一种是肿瘤细胞装正常细胞装得特别好，隐藏得很深，免疫细胞完全没有发现异常，在显微镜下看，这类肿瘤中间往往没有免疫细胞的影子，这就是“冷肿瘤”；第二种情况是肿瘤细胞没有装，免疫细胞已经识别并包围了肿瘤细胞，但肿瘤细胞进化过程中启动了免疫抑制，阻止了免疫细胞杀死癌细胞。如果我们在显微镜下面看这类肿瘤，会发现肿瘤中其实有很多“充满正义感”的免疫细胞，但它们没能发挥作用，这就是“热肿瘤”。对“热肿瘤”患使用免疫检验点抑制剂疗法，就会帮助已有的免疫细胞启动，起到杀伤并清除癌细胞的效果。而对“冷肿瘤”，由于免疫细胞根本就不认识肿瘤细胞，启动免疫系统也没用，因此免疫疗法效果很差。

肿瘤拓扑图（TTG）：肿瘤微环境的空间结构，可以清楚解析所有细胞类型间的空间相互作用，作为肿瘤-宿主相互作用的表型。

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https://developer.ibm.com/zh/articles/ba-cn-bigdata-survival-analysis/