PARP抑制剂初步了解

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在临床使用的抗癌药物。

2005年：两篇Nature取得了突破性进展，单独使用PARP抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA1/2突变型癌细胞（BRCA参与DNA修复）；

它的原理不难理解：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。由于这一特性，PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此，对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。

2017的综述总结：PARP inhibitors： Synthetic lethality in the clinic.Science. 2017 Mar

DNA损伤及其修复

根据受损伤DNA的特点，将DNA损伤分为单链断裂（ssDNA）、双链断裂（DSBs）等类型，其中DSB是最具危害的损伤类型之一，可导致癌症的发生。

PARP和BRCA是细胞内两种重要的DNA修复机制，前者主要修复DNA单链损伤，后者主要修复DNA双链损伤，双重守护细胞健康，保证细胞内DNA损伤得到及时修复而避免癌变。PARP和BRCA任一修复机制失灵，损伤DNA会在细胞内累积导致癌变，累积过度也会导致癌细胞死亡。

DNA修复通路的主要框架结构，其中包括：

• 1.碱基切除修复 (BER)
• 2.核苷酸切除修复(NER)
• 3.错配修复(MMR)
• 4.DNA双链断裂修复(DSB)
  • 同源重组(HR)
  • 非同源末端连接(NHEJ)

PARP抑制剂商品

目前全球共有3个PARP抑制剂获批上市，除了卢卡帕尼（Rucaparib, 2016年12月19日）之外，还有阿斯利康的Lynparza（奥拉帕尼，2014/12/19）、Tesaro公司的Zejula（尼拉帕尼,Niraparib，2017/3/27）。

奥拉帕尼（olaparib）

品牌名称：Lynparza

是药企巨头阿斯利康最新的一款靶向药，目前并未有正式的中文名称，中文奥拉帕尼只是Lynparza的化学成份Olaparib的音译，如果说到奥拉帕尼的历史，恐怕远不止2014至今这么短，奥拉帕尼原来是由英国一家名叫KuDOS Pharmaceuticals的生物技术公司研发的，不过阿斯利康眼光独到，在2005年就将KuDOS公司纳入麾下并继续开发，一直到2014年12月19日，这款名叫Olaparib的药物都得以被美国FDA正名，大放异彩，可以大胆设想一下，如果奥拉帕尼一直由KuDOS制药在开发，恐怕是难以支撑到10年后的2014年吧，也就是说正是有了财大气粗的阿斯利康，奥拉帕尼才会有今天这样发挥它独特功效的一天，也可以看出药品的研发需要多少财力、物力，付出了多长时间的等待才能见到效益！

奥拉帕尼是一款PRAP抑制剂也就是靶向药，目前美国FDA和欧盟EMA都已批准奥拉帕尼用于以下两种情况下的卵巢癌等实体瘤：

1. 对铂类化疗敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；
2. 经3次或以上化疗的、BRCA基因突变晚期卵巢癌。

目前（2017年初）能买到的奥拉帕尼价格，香港大概是8万元（112粒/50mg, 4瓶，28天剂量）；
印度市场奥拉帕尼价格：比香港略低；
印度仿制奥拉帕尼：目前只比香港价格低30%左右

Rubraca （Rucaparib）芦卡帕尼

2016年12月19日，美国食品和药物管理局批准加速批准rucaparib（RUBRACA，Clovis Oncology Inc.芦卡帕尼, 瑞卡帕布）用于治疗患有BRCA突变（生殖细胞和/或躯体）相关晚期卵巢癌并接受过两次治疗的患者或更多的化学疗法。

Rucaparib由辉瑞制药公司研发,2015年4月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗卵巢癌突破性疗法资格,美国Clovis肿瘤公司于2011年从辉瑞制药公司获得授权,负责在美国申请上市并取得生产和销售经营权。

参考：http://www.yydbzz.com/article/2017/1004-0781/1004-0781-36-5-590.shtml

Niraparib

Niraparib是一个PARP抑制剂。PARPs是修复DNA损伤的重要机制之一。如果DNA损伤得不到修复，细胞就有可能死亡，正常细胞和部分肿瘤细胞都会依赖PARP进行DNA损伤修复。有意思的是抑制PARP的活性不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复DNA损伤的办法，PARP只是其中一种。但肿瘤细胞有时候会发生基因突变，破坏其他的DNA修复机制，使得肿瘤细胞对于PARP异常的依赖，这时候抑制PARP就是抓住了肿瘤细胞的命门，一命呜呼就不远了。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。

产品：Zejula 100mg Hartkapseln（niraparib 尼拉帕尼胶囊）

据说Niraparib是大名鼎鼎的默沙东（PD-1抗体Keytruda就是他们研发的）卖给Tesaro公司的，这时候估计默沙东的高管们都哭晕在厕所了。