卡博替尼联合O药治疗 RET 扩增，高 TMB 和 PD-L1

背景

• 肝癌获批的分子靶向药物，免疫治疗药物，在使用之前都没有明确说明需要进行分子标记物检测。

• 目前，靶向治疗为肝癌治疗带来曙光，部分患者的确受益，但跟其他药物一样，不可能对所有患者都有效。事实上，超过半数患者对靶向治疗是完全无响应的^[1]，另外，免疫治疗临床获益也很低（不足 20%），部分患者在治疗中发生了严重的免疫性不良事件^[2]。

• 尽管，国家卫健委2019年版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，将索拉非尼、瑞戈非尼和仑伐替尼这 3 种目前仅有的抗肝癌靶向药物列为“不需要检测靶点的药物” 。

• 但是，这并不是说这些激酶抑制剂是广谱抗肿瘤药物，而是目前还没有对其敏感患者进行筛选的有效方法。

• 因此，肝癌临床困境是如何通过分子分型筛选有效人群，原发耐药和继发耐药的分子机制及动态监测。

临床案例分析学习

卡博替尼联合O药.png

1. 患者既往病史：

   71岁男性，有原发性高血压和糖尿病，曾于1993年行胆囊切除术，姐姐有胃癌病史。

2. 患者现病史：

   2017年4月，因上腹痛去医院就诊。

   腹部核磁共振（MRI）检查发现右侧肝叶存在异常信号，并且考虑存在腹膜后淋巴结转移（图1）。

   正电子发射计算机断层扫描 (PET-CT) 检查显示右侧肝叶有一处占位性病变，病变大小约为4.5 × 6 cm，最大标准摄取值 (SUV_max) 为7.18。另外，右主动脉旁淋巴结可见软组织密度影，代谢增高，SUV_max为9.68。

   经皮肝穿刺活检，组织学检查为低分化腺癌。

   2017年5月，进行了剖腹探查、肠溶、肝右叶及肝段切除、射频消融术。切除位于肝右叶下缘的肿块，射频消融（15 KJ）治疗位于肝右后叶肿块。右侧腹主动脉旁淋巴结因其位置而无法切除。

   最终病理诊断：低分化肝细胞癌，部分肉瘤样癌形态。

   2017年6月，CT 检查发现右主动脉旁淋巴结侵犯腰椎，导致椎体骨折（图2A,B)。随后，进行骨骼重建和放疗，之后肿瘤进展迅速，考虑如果不进行系统治疗的话肿瘤可能会转移到身体的其他部位。

3. 分子检测：

通过 NGS 检测 450 个与肿瘤发生发展，用药，预后等密切相关基因的SNVs、短/长 InDel、CNVs、SV (融合/重排)、TMB等变异情况。发现患者存在：RET扩增，TP53 和 TERT突变，高 TMB (12.3 muts/Mb)，PD-L1表达阳性 (5%, DAKO)，DNA错配修复功能正常 (pMMR)。

分子诊断.png

4. 分子检测结果解读：

• RET 已发现的主要体细胞突变方式包括：扩增，融合和点突变。

  • RET 扩增可能引起蛋白表达增加。
  • RET 异常高表达与多个癌种的肿瘤转移，耐药，不良预后密切相关。

• TP53 c.673-2A>T 为功能获得性突变，产生截断蛋白 p53Ψ^[3]

TP53_673-2AT可变剪接.png

• TERT 启动子区突变
  • 广泛存在于甲状腺癌、肝癌、膀胱癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中。
  • TERT 基因突变是我国肝癌高频突变基因。

TERT promotor突变.png 05.png

5. 依据分子检测结果，制定/优化临床治疗方案

• 首先说明，RET 扩增、TP53 和 TERT 突变临床意义明确。

• 靶向治疗：目前只有 RET 基因有获批的肝癌靶向药物（FDA 和 NMPA）。

  • 索拉非尼/Sorafenib （肝癌，FDA 和 NMPA）
  • 仑伐替尼/Lenvatinib（肝癌，FDA 和 NMPA）
  • 瑞戈非尼/Regorafenib（肝癌，FDA 和 NMPA）
  • 卡博替尼/Cabozantinib（肝癌，FDA）
  • 凡德他尼/Vandetanib
  • 普纳替尼/Ponatinib
  • 舒尼替尼/Sunitinib malate

    • 针对索拉非尼，仑伐替尼，瑞戈非尼和卡博替尼药品说明书里面药理部分都提到对 RET 蛋白有抑制作用，进一步检索其他适应症用药信息（指南），临床前试验，临床试验，动物模型/细胞学试验等信息，提高选择依据。

    • 卡博替尼/Cabozantinib

      • 较高等级证据：NCCN指南基于一项 2 期临床试验结果 (NCT01639508)^[4]，推荐卡博替尼用于 RET 融合的非小细胞肺癌（NSCLC）。
      • 临床前试验证据：体内外试验结果表明，卡博替尼能够抑制 RET M918T、C618R、C634W等突变肿瘤细胞生长^[5]。
      • 分子机制思考：RET 基因扩增、RET 基因融合和 RET 基因点突变，可能都会使得 RET 酪氨酸激酶活性区域异常活化，促进肿瘤发生。

    • 仑伐替尼/Lenvatinib

      • 临床试验证据：KIF5B-RET 融合肺腺癌（2 期临床试验，NCT01877083）

• 免疫治疗：肝癌获批的免疫治疗药物均为二线用药，均没有对分子分型结果做明确要求。

• 卡瑞利珠单抗/Camrelizumab （NMPA）

• 纳武利尤单抗/nivolumab（FDA）

• 帕博利珠单抗/Pembrolizumab（FDA）

  • 针对高 TMB 情况
    • 较高等级证据：NCCN指南同样基于一项 3 期临床试验结果 (CheckMate 227)^[6]，推荐纳武利尤单抗/nivolumab 用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
  • 针对 PD-L1 表达阳性
    • 较高等级证据：NCCN指南推荐帕博利珠单抗/Pembrolizumab用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

cabozanitinib_NSCLC.png

• 肝癌联合用药：

  • 卡博替尼/Cabozantinib 联合纳武利尤单抗/nivolumab（1期临床试验，NCT03299946）
  • 卡博替尼/Cabozantinib 联合阿特珠单抗/Atezolizumab（3期临床试验，NCT03755791）
  • 仑伐替尼/Lenvatinib 联合帕博利珠单抗/Pembrolizumab（3期临床试验，LEAP-002）
  • 仑伐替尼/Lenvatinib 联合纳武利尤单抗/nivolumab（1期/2期/3期临床试验，NCT03418922/NCT03841201/NCT04044651）

• 最终选择：

  • 卡博替尼对于去势抵抗性前列腺癌骨转移患者有较好的治疗效果^[7]（2期临床试验，NCT01703065）。
  • 综合考虑 RET 扩增，高TMB，PD-L1表达阳性分子诊断结果对应相关药物的上市及临床试验，临床前试验证据等级，认为卡博替尼/Cabozantinib 联合纳武利尤单抗/nivolumab会是更好选择，尤其对于骨转移患者。

6. 治疗效果

• 患者于2017年6月17日开始服用卡博替尼 60 mg/天。
• 1个月后，患者同意在卡博替尼治疗中加入纳武利尤单抗 (100 mg/21d)，并能耐受不良反应。
• 2017年8月，CT检测显示转移病灶减少 (图2C, D)。
• 2018年4月，随访10个月，病灶变小 (图2E)。
• 没有复发或转移的迹象，治疗有部分反应。刚开始联合用药时，掌-足底红感觉障碍（PPE）3级，皮疹瘙痒 2 级，疲劳腹泻 1 级。此外，在治疗期间还出现 2 级蛋白尿、低蛋白血症和水肿。总的来说，联合治疗的不良事件是可以忍受的，可以通过对症支持治疗缓解。
• 截止发文时间（2019年7月），患者无进展生存期（PFS）25个月，并持续获益。

Figure 1.png 治疗效果.png

参考文献：

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1. Khemlina G, Ikeda S, Kurzrock R. The biology of Hepatocellular carcinoma: implications for genomic and immune therapies[J]. Mol Cancer，2017，16:149-152 ↩

2. Weber JS，Yang JC，Atkins MB，et al．Toxicities of immunotherapy for the practitioner[J]．J Clin Oncol，2015，33(18)：2092-2099． ↩

3. Senturk, S., et al., p53Ψ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(32): p. E3287-96. ↩

4. Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced <em>RET</em>-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. The Lancet Oncology, 2016. 17(12): p. 1653-1660. ↩

5. cancer, G.C.J.R.r.i.c.r.F.d.K.P.d.l.r.s.l., Cabozantinib: Multi-kinase Inhibitor of MET, AXL, RET, and VEGFR2. 2018. 211: p. 67-75. ↩

6. Hellmann, M.D., et al., Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. New England Journal of Medicine, 2018. 378(22): p. 2093-2104. ↩

7. Smith, M.R., et al., Cabozantinib in chemotherapy-pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer: results of a phase II nonrandomized expansion study. J Clin Oncol, 2014. 32(30): p. 3391-9. ↩