胃癌是一种显著异质性的恶性肿瘤。根据Lauren分型胃癌可分为肠型、弥漫型及混合型，其中弥漫型约占40%，并且几乎所有的印戒细胞癌均为弥漫型。弥漫型胃癌患者的预后很差，与肠型胃癌相比，弥漫型胃癌术后复发率高，术后辅助化疗的获益有限，且易发生原位复发、腹膜转移和远处转移；弥漫型胃癌对临床常用化疗方案均不敏感，5年生存率仅为16%；弥漫型胃癌中HER2阳性率低于9%，仅极少数患者可从靶向HER2药物治疗中获益。此外，弥漫型胃癌对目前较火热的免疫治疗效果也不佳。更让人忧虑的是胃癌领域新的抗肿瘤药物研发进展缓慢，到目前为止国内外均没有针对弥漫型胃癌的治疗药物。因此存在巨大的临床未满足的治疗需求。
研究发现弥漫型胃癌具有独特的疾病生物学特征，ARID1A、CDH1和RHOA等基因为弥漫型胃癌最常发生突变的基因，其中CDH1（编码E-钙粘蛋白）在弥漫型胃癌的发生发展中具有非常重要的作用，CDH1基因的胚系突变是发生遗传性弥漫型胃癌的主要原因。此外，根据文献数据，弥漫型胃癌患者中约33%有CDH1基因突变，约50-80%有E-钙粘蛋白的表达下降或缺失，显著高于肠型胃癌。黏附斑激酶（FAK）是一种胞浆内的非受体络氨酸激酶，介导细胞与细胞外基质间的黏附，其表达水平在胃癌组织中显著升高，与肿瘤的预后和转移程度密切相关，且与介导细胞间黏附的E-钙粘蛋白信号通路相关联。研究表明抑制FAK活性的抗肿瘤作用与肿瘤组织中E-钙粘蛋白的表达水平（包括CDH1 mRNA表达水平）密切相关，E-钙粘蛋白表达越低则对FAK抑制剂治疗的敏感性越高。
IN10018是勃林格殷格翰开发的一款FAK高效选择性的小分子抑制剂。应世生物现在拥有该药物的全球开发权，也是在中国唯一的一款正在研发的FAK抑制剂。临床前研究发现IN10018与多西他赛联合在多种肿瘤的动物模型中均观察到很好的协同作用，在弥漫型胃癌的动物模型中与多西他赛联合观察到显著的肿瘤消退和持久的抗肿瘤作用。已经完成的2项纳入117例受试者的I期临床研究表明IN10018对多种瘤种有效，有望成为治疗的新靶点。在纳入的4例胃癌的患者中，有3例弥漫型胃癌患者，其中观察到1例PR和1例SD。IN10018每日一次口服，避免了常规注射的化疗药物的用药不便。IN10018仅观察到了轻微的不良反应。这些不良反应经过对症处理或短暂停药等减轻或恢复。不错的抗肿瘤疗效和良好的耐药性，使IN10018有望成为胃癌治疗的选择之一。
2019年中国国家药监局药品审评中心批准了应世生物针对“局部晚期或转移性胃或食管交界处腺癌”的临床研究。该研究在国内的8家医院开展。
本文首发：邱立新医生
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