前言

随着年龄的增长，免疫系统的功能会逐渐重塑(改变)。了解年龄因素如何影响抗肿瘤免疫是设计有效免疫疗法的关键，特别是对儿童肿瘤患者。基于目前很多肿瘤研究都是基于成年小鼠模型，老年小鼠模型也在逐渐增多，而较少有研究关注儿童的肿瘤免疫反应。可能一部分原因是儿童肿瘤发病率相对降低，但是儿童一旦被诊断出肿瘤，其进展相对于其它年龄段是较快的。

在成人肿瘤中，突变负荷（TMB）和免疫检查点分子的表达已被证明与免疫治疗的反应有关，尤其是免疫检查点抑制剂。高TMB能够作为预测生物标志物的前提是，更多的突变会增加新抗原形成的可能性。相比之下，儿童肿瘤中出现体细胞编码突变的情况较为少见。也就是说，这种情况很可能导致儿童肿瘤中缺乏可以被T细胞识别的新抗原。

那么，幼年个体的免疫系统对肿瘤的反应的特点是什么？今天，Immugent就通过发表在Science immunology杂志上的一篇研究对这个问题进行解读。

主要内容

作者第一部分的内容没啥创新点，就是用实验证明了一个事实：即肿瘤免疫微环境会诱导CD8+ T细胞走向衰竭，使其分泌细胞因子的能力降低。

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随后作者发现幼年小鼠肿瘤中浸润更多的终末分化的衰竭性CD8+ T细胞。

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究竟是什么样的原因导致幼年荷瘤小鼠肿瘤浸润的CD8+ T细胞更容易衰竭呢？随后通过实验，作者发现幼年荷瘤小鼠的引流淋巴结中具有功能更强的抗原呈递细胞。

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并且，肿瘤浸润的单核吞噬细胞(MPCs)抗原呈递功能也更强，这可能引起幼年荷瘤小鼠肿瘤浸润CD8+ T细胞接收到更强的TCR刺激信号，从而更容易走向衰竭。

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随后，通过单细胞测序作者证实了幼年荷瘤小鼠肿瘤浸润的MPCs具有更强的炎症诱导表型。

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最后，作者在儿童肿瘤患者身上也同样证实了上述结果，得到了一致的结论。

总之，这些研究结果表明，在持续的抗原刺激环境下，幼年个体的“不成熟”的免疫微环境更有利于CD8+ T细胞的最终分化。在肿瘤环境中，幼年个体中CD8+ T细胞功能衰竭加剧可能与儿童中观察到的抗肿瘤免疫减弱有关。这项研究不仅为我们对衰老过程中的免疫系统的基本理解提供了见解，也为我们对儿童优化免疫治疗干预提供了理论支持。

展望

在这项研究中，作者探索了在幼年(和成年小鼠中产生的抗肿瘤CD8+ T细胞反应。通过使用MHC缺陷小鼠肿瘤模型，作者观察到肿瘤反应性CD8+ T细胞在年轻的荷瘤小鼠中扩增，获得了一种以抑制受体和转录因子Tox1过表达为特征的终末分化表型。此外，来自年轻肿瘤的CD8+ T细胞与浸润成人肿瘤的CD8+ T细胞相比，产生较差的细胞因子反应。来自引流淋巴结的年轻迁移树突状细胞(migDC)和浸润年轻肿瘤的MPCs更能捕获和交叉呈现肿瘤抗原，导致CD8+ T细胞在dLNs中的激发增强，以及它们随后在肿瘤中的最终分化。肿瘤浸润性MPCs的单细胞转录谱结果说明，年轻的MPCs表现出向炎症效应表型方向极化。

此外，在幼年和成年荷瘤小鼠中的观察结果一致的是，在儿童实体肿瘤的免疫浸润分析显示，肿瘤浸润CD8+ T细胞与衰竭表型和PD-L1表达单核/巨噬细胞频率之间存在相关性。综上所述，这些数据表明，年轻的组织微环境有助于免疫反应的产生，使其倾向于不那么柔韧的末端效应状态，从而缩小了免疫治疗干预的窗口。

好啦，本期分享到这就结束啦，我们下期再会~~

[参考文献]

Moustaki A, Crawford JC, Alli S, Fan Y, Boi S, Zamora AE, McDonald NMN, Wu G, Nakitandwe J, Newman S, Foy S, Silkov A, Thomas PG, Pappo A, Dyer MA, Stewart E, Federico S, Youngblood B. Antigen cross-presentation in young tumor-bearing hosts promotes CD8+ T cell terminal differentiation. Sci Immunol. 2022 Feb 4;7(68):eabf6136. doi: 10.1126/sciimmunol.abf6136. Epub 2022 Feb 4. PMID: 35119937; PMCID: PMC8990347.