非小细胞肺癌（NSCLC）在组织学上分为腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。肺腺癌（LUAD）是最常见的类型，约占所有肺癌的40%。LUAD通常在转移期被发现，在大脑、骨骼和呼吸系统中普遍存在。远端转移是肺癌死亡的主要原因。然而，目前对转移型肺癌及其相关免疫微环境仍然知之甚少。
本研究由三星医疗中心的研究团队在Nature Communications（IF=11.878）杂志上发表，题目为 Single-cell RNA sequencing demonstrates the molecular and cellular reprogramming of metastatic lung adenocarcinoma 。在该研究中，研究者通过对208名患者中的正常组织和早期至转移期癌症中的50,644个细胞进行单细胞测序，明确了偏离正常分化轨迹并主导转移阶段的癌细胞亚型，并揭示了在所有阶段，基质和免疫细胞动力学促肿瘤和免疫抑制微环境的变化。
01 早期、晚期和转移型LUAD的细胞动力学
为了阐明LUAD进展中的细胞动力学，研究者对从44例初治LUAD患者中获得的208,506个细胞进行了注释，鉴定出的细胞类型有上皮细胞（肺泡和癌细胞），基质细胞（成纤维细胞和内皮细胞）和免疫细胞（T，NK，B，骨髓和MAST细胞），并且少突胶质细胞仅在脑转移瘤中出现，此外，研究者通过进一步分析证实了与正常的肺对比，早期和晚期肺癌中的T、B淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）和骨髓细胞下降，这一结果表明肺癌中存在适应性免疫反应的激活。
02 与LUAD进展相关的肿瘤内在特征
为了揭示腺癌细胞的内在特征，研究者使用肿瘤细胞和正常上皮细胞构建了转录轨迹，轨迹中的转录状态揭示了肿瘤的正常分化路径以及进展相关的变化。首先，纤毛上皮细胞和肺泡细胞位于不同的轨迹分支中；其次，club细胞位于纤毛细胞分支和肺泡分支之间，表明了其处于中间分化状态；最后，肿瘤细胞形成支链结构，沿正常上皮细胞具有两种转录状态（tS1和tS3），并且还观察到一个tS2明显位于tS1和tS2分支的相对端，tS1和tS3状态代表正常分化程序的失调，而tS2肿瘤细胞状态完全偏离正常转录程序。在晚期/转移的肿瘤分组中，tS2特异性基因表达增加，表明与肿瘤进展和转移有关，研究者使用来自癌症的基因组图谱（TCGA）的独立LUAD数据，对tS2的临床影响做了进一步测试发现，与低表达的患者相比，具有高tS2特征基因表达的患者表现出更差的总生存期。这些结果进一步验证了其与LUAD的进展和转移相关。
03 基质细胞协调组织重塑和血管生成
为了研究肿瘤微环境中的基质细胞动力学，研究者对6,168个成纤维细胞和内皮细胞进行了亚型细分，内皮细胞被划分为5个亚型。其中包含肿瘤衍生的ECs，肿瘤EC中的基因表达网络分析表明，血管生成的基因上调，说明了脑转移瘤和原发性肿瘤诱导类似的血管变化以适应广泛的新生血管形成。此外，肿瘤EC中显著下调的基因与免疫激活相关。
成纤维细胞被划分为7个细胞亚型，COL13A1+和COL14A1+基质成纤维细胞是健康肺和早期肺中的主要成纤维细胞类型。而FB-C3中的肌成纤维细胞则主要来自于肿瘤组织。据报道，肌成纤维细胞在癌症组织中广泛的促进组织重塑、血管生成和肿瘤进展。这提示了该亚群的潜在促癌作用。
结论和意义
本研究描绘了LUAD从早期到晚期的细胞景观，包括原发性和转移性部位。该LUAD图谱揭示了肿瘤细胞和相关微环境的特征，并进一步阐明了肿瘤进展过程中细胞和分子网络的变化。并为未来发现分子和细胞治疗靶点奠定了基础。
参考文献：
Kim N, Kim HK, Lee K, Hong Y, Cho JH, Choi JW, Lee JI, Suh YL, Ku BM, Eum HH, Choi S, Choi YL, Joung JG, Park WY, Jung HA, Sun JM, Lee SH, Ahn JS, Park K, Ahn MJ, Lee HO. Single-cell RNA sequencing demonstrates the molecular and cellular reprogramming of metastatic lung adenocarcinoma. Nat Commun. 2020 May 8;11(1):2285. doi: 10.1038/s41467-020-16164-1. PMID: 32385277; PMCID: PMC7210975.
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