编者按
随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。
警惕CAR-T细胞中的HHV-6病毒
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心与斯坦福大学的研究团队在《自然》杂志上发表的研究中指出，在CAR-T细胞中发现了具有高病毒转录活性的人疱疹病毒6型（简称HHV-6）“超级表达者”。通过分析单细胞测序数据，研究证实患者体内存在这些超级表达者细胞，推测这可能是CAR-T治疗后出现HHV-6感染的原因之一。
HHV-6是一种普遍的病毒，大多数人在婴儿期就已感染并进入潜伏期。对免疫力低下的人群来说，如化疗患者，HHV-6的再激活可能导致严重疾病甚至死亡。研究团队先前的研究显示，HHV-6可能在T细胞中重新激活。他们的最新研究发现，HHV-6的再激活在CAR-T细胞中不是均匀的，而是呈现为“超级表达者”群体，随着培养时间的增加，这些细胞中HHV-6的数量会显著增加，并与患者的并发症存在一定的关联。
为了控制HHV-6的激活，研究团队在CAR-T细胞生产过程中加入膦甲酸以抑制病毒的激活。实验结果表明，膦甲酸能够有效降低HHV-6的激活水平。研究指出，CAR-T细胞和初始T细胞中都存在HHV-6的再激活现象，与CAR无关，而是与T细胞的活化、增殖和培养时间长短有关。
尽管研究团队在CAR-T细胞中发现了HHV-6再激活的现象，他们依然强烈支持CAR-T细胞治疗的临床应用，因为它能拯救生命，而且由HHV-6感染导致的脑炎是可治疗的。他们建议未来应进行潜在病毒的筛查，并在整个治疗过程中进行监测，以预防不良事件的发生，改善患者预后。
激活NK细胞对抗卵巢癌
Wistar研究所的David B. Weiner和合作者开发了一种新型单克隆抗体，这种抗体通过与自然杀伤（NK）细胞上的特定受体相结合来激活免疫系统对抗癌症。他们的研究发表在《Science Advance》上，展示了这种治疗方法针对各种卵巢癌类型的临床前可行性，无论是单独使用还是与检查点抑制剂联合使用。
卵巢癌通常在晚期被诊断出来，对现有治疗方法有较高的耐药性。耐药性和肿瘤逃逸是治疗卵巢癌的挑战，特别是在基因突变如BRCA突变的情况下。
研究团队的策略是通过激活NK细胞来对抗卵巢癌。他们发现NK细胞表达Siglec-7(一种糖免疫标志物)，并通过这个标志物激活NK细胞。实验显示，使用单克隆抗体靶向Siglec-7后，活化的NK细胞能够靶向携带BRCA突变的卵巢癌,杀死癌细胞而不影响非癌细胞
接着，研究团队在人源化小鼠模型中对卵巢癌进行了治疗，观察到Siglec-7治疗可以影响癌细胞的生长，减缓肿瘤发展并延长存活率。研究团队进一步提出，将Siglec-7 mAb的反应性结合位点融合到一个新的抗体上，这样的双特异性抗体可以同时靶向Siglec-7和晚期卵巢癌细胞，产生新的NK细胞接合器。
虽然这些技术仍需要进一步的研究和临床试验，但这些研究提供了利用免疫表面分子的新途径。
益生菌引导CAR-T治疗实体瘤
CAR-T细胞疗法在对抗藏匿在组织中的实体瘤时存在难题，因为CAR-T细胞难以浸润到肿瘤区域，并可能攻击健康组织。为了解决这一问题，哥伦比亚大学的研究者在《科学》期刊提出了使用益生菌来引导CAR-T细胞到达实体瘤的策略，称为益生菌引导的CAR疗法（简称ProCAR）。
益生菌和CAR-T细胞各自都是有效的癌症治疗工具。利用细菌的肿瘤归巢特性，可以引导它们向肿瘤组织聚集并定植，从而吸引免疫细胞攻击肿瘤。研究团队利用这一原理，将喜好肿瘤微环境的细菌引入体内，让这些细菌在肿瘤中定植并引发溶解事件，释放特异性抗原。
研究中的CAR-T细胞不再携带识别肿瘤抗原的受体，而是改为靶向这些肿瘤定植细菌的抗原标签。实验显示，通过ProCAR技术处理的小鼠显示出肿瘤生长减缓和存活率提高。在结直肠癌模型中也观察到了相似的效果，ProCAR能显著抑制肿瘤生长和远端转移，且对小鼠没有明显毒副作用。
此外，工程细菌还会释放趋化因子，增强肿瘤微环境的免疫敏感程度。这项研究不仅结合了两种疗法的优势，而且还弥补了各自的局限性，即用细菌定位肿瘤靶标，再用CAR-T细胞进行攻击。研究团队计划进行临床试验，以验证ProCAR疗法在人体中的安全性和有效性。
通用型CAR-T细胞
宾夕法尼亚大学的Carl June和Saar Gill团队发表了一种新的“通用”CAR-T细胞疗法，能够靶向泛白细胞标志物CD45，用以治疗血癌。通常，由于CD45也在健康细胞中存在，直接靶向CD45的CAR-T疗法可能会导致危及生命的副作用。为解决这一问题，研究团队采用了CRISPR碱基编辑技术进行表位编辑。这种方法可以改变CD45分子上与CAR结合的部分结构，使CAR-T细胞无法识别改造后的CD45，而这些CD45仍然能在免疫系统中正常工作。
这项研究的成果使得针对CD45的CAR-T细胞和双特异性T细胞接合器能够更安全有效地用于治疗血癌。利用表位编辑，研究者能够防止CAR-T细胞攻击健康的血细胞，包括红细胞、血小板、血浆以及骨髓干细胞。这一发现为创建可以治疗所有不同形式血液和骨髓癌的靶向细胞疗法打开了大门。
研究团队对这种表位编辑的HSC和T细胞进行了体外实验和小鼠模型测试。实验结果显示，这种新方法可以有效地消除血液瘤，同时保护编辑后的HSC在体内移植、存活和分化。这种策略也被看作是一种温和的治疗方案，可以作为替代传统化疗和骨髓移植前的预处理策略。
此项研究不仅提供了一种可行的治疗血液瘤的新方法，还可能适用于其它需要清除造血细胞的疾病。目前，该疗法在进入I期临床试验前，还需进行更多的毒理学研究和额外的模型研究。Carl H. June教授强调，这项工作为CAR-T细胞治疗提供了一种更普遍的治疗可能，有望扩展到所有类型的血液瘤。
参考文献：
1、Lareau C A, Yin Y, Maurer K, et al. Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells[J]. Nature, 2023: 1-8.
2、Bordoloi D, Kulkarni A J, Adeniji O S, et al. Siglec-7 glyco-immune binding mAbs or NK cell engager biologics induce potent antitumor immunity against ovarian cancers[J]. Science Advances, 2023, 9(44): eadh4379.
3、Bressler E M, Wong W W. Engineered bacteria guide T cells to tumors[J]. Science, 2023, 382(6667): 154-155.
4、Wellhausen N, O’Connell R P, Lesch S, et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(714): eadi1145.
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