为解析社交行为的细胞、分子及神经环路机制，西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心李燕团队在神经科学Q1区杂志Neuron在线发表题为The thalamic reticular nucleus orchestrates social memory的研究成果，揭示了后顶叶皮层（PPC）→丘脑网状核感觉亚区（sensory thalamic reticular nucleus, sTRN）→丘脑束旁核（PF）通路在社交记忆中的重要作用。百奥智汇为该研究提供了单细胞测序及数据分析服务。
一、研究背景
社会记忆，即记忆熟悉的同类动物的能力，对于动物维持稳定和动态的社交网络至关重要，包括社会等级、防御、合作和交配。这种能力帮助塑造个体的行为，使它们能够适应社会环境。社会记忆是一种情景记忆，由多种感觉线索交织而成，包括视觉、嗅觉和听觉线索。丘脑是众所周知的中继站，负责传递前述感觉输入的信号，并且也是认知的重要枢纽，暗示丘脑可能参与处理同类信息。尽管已经初步确定了一些对社会记忆至关重要的脑区，如海马、前额叶皮层和内侧隔核，但丘脑在社会记忆中的作用及其机制大多仍然未知。
丘脑网状核（TRN），一个壳状的GABA能核，主要由小清蛋白阳性（PV+）神经元组成，作为“守门人”在过滤皮层和广泛丘脑核之间的信息流中发挥作用。它主要分为边缘TRN（lTRN）和感觉TRN（sTRN），通常与睡眠、唤醒、感觉处理、注意力、逃避和恐惧消退等有关。TRN相关的功能障碍在自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍和精神分裂症中被发现，这些精神疾病在临床患者和动物模型中常见的社会记忆缺陷。Semon理论表明，特定的记忆存储在一组具有持久的物理和化学变化的稀疏印迹细胞中。活动依赖的遗传标记揭示了TRN中的一个神经元亚群在恐惧记忆中被标记，表明TRN是潜在的含有印迹细胞的脑区。然而，目前尚不清楚TRN神经元是否满足社会记忆印迹的标准，并涉及个体信息的存储。
二、研究路线
三、研究结果
1. sTRN中的PV阳性神经元对社会记忆至关重要
研究人员首先探讨了社会记忆是否与TRN中PV阳性神经元（TRNPvalb）的活动动态相关联，通过光纤钙成像记录发现TRN神经元整体钙活动水平在小鼠探索熟悉同类时明显升高，而当其在熟悉同类附近时光遗传学抑制sTRN脑区小清蛋白阳性（sTRNPvalb）神经元活动，小鼠表现明显的社交记忆障碍。化学遗传学调控sTRN双向调节社交记忆，而不影响物体记忆。
图1 sTRNPvalb神经元介导社交记忆
2. sTRNPvalb→PF及PPCCaMKII→sTRN环路调节社交记忆的编码及重拾
这种个体信息的传递如何经由sTRN调控社交记忆？研究人员利用顺、逆向病毒追踪的方法，分别找到了这群神经元的上游（后顶叶皮层，PPC）和下游（丘脑束旁核，PF）。对sTRNPvalb神经元与PF之间的功能连接性的进一步评估，证明了sTRN与PF之间存在GABA能的单突触连接。为了解决sTRNPvalb到PF通路的激活是否足以调节社会记忆的问题，研究团队在社会记忆任务的编码（第二阶段，S2）或回忆（第三阶段，S3）期间进行光遗传学调节分别调控PPC→sTRN和sTRN→PF这两条环路，证明其对社交记忆编码和回忆的充分性和必要性。
图2 社交记忆编码和重拾被sTRNPvalb→PF及PPCCaMKII→sTRN环路调节
3. 来自PPC的谷氨酸能输入通过sTRN介导社会记忆
为了研究PPC到sTRN的通路是否在社会记忆中起作用，研究人员抑制了投射到sTRN的PPC神经元，发现这破坏了小鼠在进行三箱社交互动测试（TCT）和社会辨别测试（SDT）时的社会记忆，而没有改变基础的社交性或物体记忆。这表明PPC到sTRN的神经回路对社会记忆的调节是必需的。
研究人员进一步探讨了PPC到sTRN的谷氨酸能输入是否参与社会记忆的特定阶段，通过选择性激活PPCCaMKII到sTRN的神经回路，实验小鼠在编码阶段或回忆阶段表现出对社会新奇个体（NM）的增加嗅探持续时间以及在10分钟间隔的社会记忆任务中对熟悉个体（FM）和NM之间更大的辨别能力。此外，无论是在编码阶段还是回忆阶段激活PPCCaMKII到sTRN的神经通路，都能至少维持2小时的社会记忆，而在这个时间窗口中，对照组小鼠的社会记忆会减弱。
图3 PPCCaMKII→sTRN电路调节社会记忆的编码和回忆
4. PPCCaMKII→sTRNPvalb→PF神经回路介导社会记忆
研究人员还发现sTRNPvalb神经元向PF发送的抑制性轴突末梢在社会探索期间引起了GABA的释放，并且这一过程受到PPC→sTRN回路的控制。使用遗传编码的GABA传感器监测PF中GABA的动态变化，并发现当PPC到sTRN的投射神经元凋亡时，PF中的GABA浓度降低。这表明PPCCaMKII→sTRNPvalb→PF神经回路的激活，通过在PF中诱导GABA释放，对社会记忆的编码和检索起着关键作用。物体识别记忆在各组之间没有变化，表明这一神经回路特异地影响社会记忆。
图4 社会记忆需要PPCCaMKII→sTRNPvalb→PF单突触连接
5. sTRN中的sTRNPvalb印迹细胞储存社会记忆信息
接下来研究sTRN中社会记忆的单细胞机制。Semon的印迹概念表明，信息储存在特定群体的稀疏神经元中，这代表了记忆的神经基质。因此，研究人员利用使用TRAP2;Ai14小鼠来识别sTRN中的印迹细胞（SMECs）。结果发现，sTRN中存在SMECs，这些被重新激活的细胞主要位于sTRN的视觉和体感区域。然而在小鼠社交记忆沉默后，人工激活该类细胞，记忆可被重拾。以上结果表明，表明sTRN作为一个交叉节点，协调了社会记忆背后的回路和细胞机制。进一步分析发现，这类细胞与既往报道的其他脑区记忆痕迹细胞类似：神经元兴奋性更高，形态结构更复杂，蛋白合成相关通路上调。
图5 sTRN中可能存在社交记忆痕迹神经元
6. sTRNSMECs转录特征
接下来，研究人员又分析了sTRNSMECs和sTRNnon-SMECs之间的电生理差异特征和形态学特征。结果显示，sTRNSMECs表现出高度的兴奋性和复杂的树突分支结构。为了进一步识别依赖印迹的社会记忆的生化基础并对sTRNSMECs和sTRNnon-SMECs的转录特征进行比较，研究人员利用膜片钳和Smart-seq2技术，比较了sTRN中tdTomato+标记的神经元与它们邻近的tdTomato-神经元之间的转录模式，结果表明：上调途径中一半以上与核糖体的结构和功能相关，其余涉及酰胺和肽的合成以及蛋白质翻译，暗示了SMECs中蛋白质生物合成的激活。这些结果揭示了sTRNSMECs的独特分子特征，表明了记忆储存和磷酸化的具体生化基础。
图6 sTRNPvalb神经元中的smec和非smec不同的转录特征
四、研究意义
本研究从环路层面和细胞亚群水平提出以丘脑网状核为中心的社交记忆新机制，对于理解社交记忆如何在大脑中形成至关重要，为自闭症、注意缺陷多动障碍和精神分裂症等精神疾病相关社交记忆障碍的治疗提供了新的方向。
原文链接：
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.013
供稿人：中国科服技术支持部
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