前言
在人类健康与发病机制中，共生细菌扮演着重要的角色。人类对共生细菌的兴趣与日俱增，且不仅仅局限于胃肠道微生物菌群，还包括皮肤微生物菌群以及其对多种皮肤疾病的影响。
现有的临床试验得到了较为积极的结果：口服和局部使用益生菌对于治疗某些炎性皮肤病显示出积极效果，在创面修复治疗方面也显示潜力，但仍需更多研究来验证。
Changing our microbiome: probiotics in dermatology
Y. Yu¹, S. Dunaway¹, J. Champer², J. Kim³ and A. Alikhan⁴
皮肤微生态与局部外用益生菌
人体皮肤定植有超过1000种细菌，每一种都能与特定的环境相适应。普遍来讲，大部分皮肤细菌都是对宿主无害的共生细菌，构成了皮肤微生物菌落的多样性，有助于预防或缓解疾病（图1）。
图1 共生细菌抑制疾病的机制。
共生细菌通过被动占据和致病微生物相似的生态位干扰致病微生物定植，还通过分泌抗菌因子与致病菌主动竞争。共生细菌还能调节免疫系统，指导免疫系统攻击致病微生物或者提高免疫耐受力，从而缓解炎症。
局部外用微生物制剂是改变皮肤微生物菌群以及对多种疾病进行免疫应答的一种直接方法。虽然现阶段相关研究较少，但一些局部外用益生菌的临床试验已经展现出良性的结果。
肠道微生物菌群和口服益生菌与皮肤病
肠道微生物菌群诱发和预防疾病的相关机制在皮肤方面有广泛应用。
肠道微生物能够影响系统性炎症、氧化应激、血糖控制以及组织脂质含量。肠道菌群失调与包括和肠道相关的皮肤病－关节炎综合症以及玫瑰痤疮在内的炎症性皮肤病具有相关性：通过重建正常的肠道微生物菌群使得整个疾病得到缓解。
因此，口服益生菌可以调节肠道微生物菌群，从而间接影响皮肤病。其相关治疗在特应性皮炎的研究最透彻。
1、特应性皮炎（AD）俗称湿疹
特应性皮炎（AD）患者的表皮屏障功能障碍和免疫失调，有利于致病细菌在其体内定植。AD型皮肤表面金黄色葡萄球菌的数量增多，而整体的微生物多样性减少。
最新研究证明无论是AD患者的皮损部位还是非皮损部位菌群多样性都低于健康人，即AD患者全身的皮肤微生物菌群都发生了改变。
同时，AD的严重程度与微生物多样性成负相关。当患者病情严重时，能观察到皮肤微生物菌群的多样性急剧减少，而当对AD皮损部位进行治疗时，微生物菌群多样性又得以重建。
口服益生菌在防治AD方面的疗效已经进行了大型列队研究和随机对照试验。最新的荟萃分析结果显示，口服发酵乳酸杆菌、唾液乳酸杆菌以及不同菌种的混合物后，1070名儿童AD患者的AD积分指数值显著降低。
早前的荟萃分析结果也支持口服益生菌能够防治AD：无论是单独服用乳酸杆菌还是乳酸杆菌与双歧双歧杆菌联合服用，都能阻止AD病情发展，其优势比分别为0.7和0.62。
虽然益生菌疗法在AD治疗的研究才刚刚起步，但很多研究都呈现出了阳性的结果。
2、寻常痤疮（Acne vulgaris）
寻常痤疮与痤疮丙酸杆菌直接相关。肠道微生物菌群失调能够通过肠-皮轴影响痤疮的发病，因此口服益生菌对于治疗痤疮具有潜在疗效。
研究表明，嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌以及双歧双歧杆菌在治疗痤疮方面的效果与使用二甲胺四环素相当，且副作用更小，口服益生菌12周后，痤疮患者皮损减少67%。二甲胺四环素与益生菌联合使用时，治疗效果更佳。
另一项研究表明，痤疮患者在连续服用保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌12周后，患者的炎性皮损减少30%，其皮脂含量和游离脂肪酸含量与对照组相比降低了50%或更多。近期研究发现，与口服安慰剂的对照组相比，患者连续12周口服鼠李糖乳酸杆菌SP1后，其背部痤疮得到了明显改善。
3、脂溢性皮炎（Seborrhoeic dermatitis）
脂溢性皮炎被认为是对游离脂肪酸的一种炎性响应，游离脂肪酸是皮肤常驻真菌糠秕马拉色菌产生的代谢产物。而脂溢性皮炎是否得到改善与酵母菌数量减少相关，但马拉色菌的绝对量与病情的严重程度无关。
病情严重程度可以通过细菌多样性是否减少来进行预测。基于此，微生物制剂被用于治疗脂溢性皮炎。在一项双盲实验中（60位患者），局部外用线状透明颤菌能够改善患者皮肤红疹，鳞屑以及瘙痒等症状。线状透明颤菌的裂解物通过树突细胞以及增强调节性T细胞活性促进IL-10的产生。
口服副干酪乳杆菌的患者，其头皮屑、红疹以及皮脂溢显著减少，临床症状得到明显缓解。与透明颤菌类似，副干酪乳杆菌是通过产生IL-10和转化生长因子-β诱导转换为正常免疫状态。以上结果均支持将局部外用或口服益生菌应用于脂溢性皮炎的治疗中。
4、创面愈合（Wound healing）
皮肤微生物菌群失调以及持续性的炎症都会导致创面难以愈合。益生菌可能通过调节炎性响应和限制致病菌定植来促进伤口愈合。
关于动物实验的最新荟萃分析结果显示，局部外用包含短乳杆菌、植物乳杆菌和发酵乳酸杆菌的微生物制剂，会导致炎症减轻及加速创面收缩。
而人体实验也有报道局部外用益生菌对慢性溃疡有好处：局部外用含有植物乳杆菌的益生菌能够通过调控IL-8和招募吞噬细胞以及成纤维细胞降低菌载量，促进糖尿病溃疡的愈合；与此类似，当非糖尿病患者连续局部外用含植物乳杆菌的微生物制剂30天后，其慢性腿部溃疡有超过90%的区域得到缓解；而口服含乳杆菌的微生物制剂，在治疗慢性糖尿病溃疡方面效果也很显著，其溃疡面积以及炎性标记物的水平均有所降低。
益生菌的研究结果也体现在提高烧伤病人的创面愈合能力上，并能够防治皮肤感染。将植物乳杆菌局部用于2度和3度烧伤患者患处，在降低菌载量以及感染风险方面，其能力与磺胺嘧啶银相当，并促进肉芽组织形成和伤口愈合。
结论与展望
总之，微生物菌群在皮肤病学中发挥着重要的作用，在治疗皮肤病方面也具有巨大潜能。
微生物制剂可通过减缓炎症，建立免疫平衡，阻止致病菌定植来促进健康微生态形成。随着益生菌的医药用途迅猛增加，其安全性相关的数据还较为缺乏。
因此，在治疗疾病时，需要将微生物菌群作为风险因素做更多的基础和流行病学研究。在关于口服和局部外用益生菌的临床试验中，应加大样本量评估其安全性，筛选最佳特定菌种组合、菌种浓度及治疗时间。
益生菌与噬菌体或者抗生素结合治疗法可能会成为微生物菌群替换策略的未来发展方向。
想了解有关益生菌在治疗皮肤病中的应用更多更全面的资料，可访问 https://doi.org/10.1111/bjd.18088
网友评论