Epithelial-mesenchymal transition (EMT)即上皮-间质转化
细胞从上皮状态向间质状态转换。该过程会修饰细胞表达的粘附分子，从而使其具有迁移和侵袭性行为。该过程的逆过程-间质-上皮转化（MET）-与这种迁徙自由的丧失有关
胚胎发育，伤口愈合，纤维化和癌症转移。
胚胎发育中的细胞可塑性与癌症进展之间的显着相似之处导致人们认为：EMT是上皮来源的肿瘤恶性肿瘤的主要驱动力。据认为是MET触发了迁移的停止，诱导相同的细胞增殖并播种新肿瘤
标志物
上皮标记物，如 E - 钙黏蛋白、角蛋白等表达降低
间质标记物，如波形蛋白、纤维连接素、N- 钙黏蛋白、α-S MA 等表达增加。
miRNAs 与 DNA 甲基化也参与上皮间质转化的调控
调控 EMT 发生的分子机制
生长因子
如肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)
肝细胞生长因子(HGF) 纤维母细胞生长因子(FGF)：通过 RAS/MAPK 或者 PI3K 通路诱导细胞发生 EMT
表皮生长因子(EGF)：作用于子宫鳞状上皮细胞使其 形态变长，细胞间连接变得松散，细胞侵袭力提 高，进一步证实 EGF 可下调 E- 钙黏蛋白表达和上 调波形蛋白表达，诱发 EMT 。
EGFR：使糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK3β)失活，上调 Snail 诱发 EMT。
转化生长因子(TGF-β)：激活细胞内Smad信号通路，调控高迁移率蛋白A2(high mobility group A2 protein，HMGA2 ) 基因，后者通过调节转录因子Snail、 Slug、Twist和分化抑制因子2(inhibitor of differentiation 2, Id2)，抑制E-钙黏蛋白表达，诱导EMT。通过 Smad4 信号通路诱导 miR155 表达，促进 EMT。一些炎症因子(IL-1β、TNF-α、IFN-γ)可上调 TGFβ1R-I 表达并增强 Smad 信号
胰岛素样生长因子(IGF)：前列腺癌中, IGF上调ZEB1表达，抑制E- 钙黏蛋白，促进EMT
血管内皮细胞生长因子(VEGF)
影响细胞黏附分子和细胞骨架功能
转录因子
Twist、Snail、Slug、NF-κB、ZEB1、SIP1、 E12/E47 等多种转录因子可促进 EMT
Twist是一个高度保守的转录因子，它可能与E-box序列结合，下调E-钙黏蛋白表达，激活间质细胞标记物，促进EMT。
NF-κB可与波形蛋白基因启动子调节序列结合，促进Twist表达，诱导EMT发生。另外，NF-κB可上调ZEB1，后者可抑制多种重要的上皮分化和细胞黏附因子，包括细胞极性基因Crumbs3、HUGL2和Pals1相关的紧密连接蛋白，从而抑制E-钙黏蛋白，诱发EMT。
Snail和Slug可与保守E-Box结合抑制一些基因的表达，包括E-钙黏蛋白、紧密连接蛋白(如Occludin和Claudin)及其重要的调控子如钠、钾-ATP酶的β亚基等的表达。同时还可直接抑制上皮标记物，如Cytokeratin-8、Mucin-1的表达和促进RhoB(一种与增加细胞移动性有关的GTP酶)的形成，促进EMT并提高细胞转移能力。
miRNAs
miRNA-200家族(包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429)和miR-205共同调节E-钙黏蛋白转录抑制因子ZEB1和SIP1，这些miRNAs表达下降可上调ZEB1和SIP1(与EMT和肿瘤的转移密切相关)，抑制E-钙黏蛋白表达，诱发EMT。
相反，这些miRNAs过表达可逆转EMT，诱发间质-上皮转化(MET)。
miR-155可下调RhoA表达，破坏细胞间的紧密连接，促进细胞侵袭和转移。
DNA 甲基化
E-钙黏蛋白编码基因(CDH1)和腺瘤性结肠息肉病(APC)启动子的甲基化不仅与E-钙黏蛋白和APC蛋白的缺失有关，而且与wnt/β-catenin信号通路的激活有关。
wnt/β-catenin信号通路可诱导EMT的发生，提示甲基化在调节EMT中起着重要作用。血小板反应素/凝血酶敏感蛋白1(thrombospondin1,TSP1)基因启动子甲基化可抑制TGF-β信号通路转导，阻止EMT；而TSP1甲基化的逆转可激活TGF-β受体，促进EMT。
参考
张慧君，等：上皮间质转化在肿瘤侵袭转移中的研究进展
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