07 | 免疫疗法（下）：如何戳破癌细胞的伪装？

1.1、免疫细胞的目标识别。人体细胞类型可能上百种，出现异常可能性难以穷尽，有机会入侵人体的细菌病毒更是成千上万种，这些细胞大小形状功能化学组成都非常不同。而免疫细胞精准的识别，是因为人体演化出一套专门用来做模式识别的系统。

1.2、电影中常有在胳膊上绑个白毛巾作为识别敌我，人体的这套模式识别系统也差不多。人体几乎每个细胞都会生产一种特殊的蛋白质系统，它有一个很长的名字，叫“主要组织相容性复合体”，简称MHC。它能主动把细胞内的蛋白质特征给呈现在细胞表面，让免疫细胞一看就知道是自己人，m hc的功能就是白毛巾。

1.3、如果人体当中出现了一个细菌，免疫细胞就能把细菌体内的蛋白质提取出来，呈现在免疫细胞表面。？？？别的免疫细胞一看不像白毛巾，就赶紧来清理了。如果人体自身细胞发生了异常，情况也差不多，有异常就代表或多或少带有一些人体没有的蛋白质，一旦被呈现在细胞外面，那免疫细胞就会发现，看似白毛巾在上面出现星星点点的红色，就知道这个细胞出问题了，也会第一时间来清除掉。

1.4、这套主动标志自己身份的系统，等于把目标识别的负担，从免疫系统那里分散给了所有的人体细胞。一个细胞要好好活着，不被免疫系统当作靶子，就得通过这套系统展示是自己人。而免疫系统只需根据有没有白毛巾这个信号进行识别追踪杀伤就行。

1.5、癌细胞要想不受控制地繁殖，必须逃避免疫系统的追杀。而其体内一定会产生很多异常蛋白质，一旦被MHC展示出去，就很容易被免疫细胞盯上。它就必须采取伪装成自己人的手段，它的策略就是不再制造MHC，就是主动停止展示自己是谁，这样就能成功的逃脱了免疫系统的追杀。

2.1、明白这个底层的生物学机制，科学家开始谋划如何改进免疫系统，破除癌细胞的伪装，重新对准他们。这几年有两个技术策略取得相当大的成就。

2.2、第一个策略是被动的。人们把免疫细胞从人体提取出来，对它进行一轮改造，直接给它装上一个全新的模式识别系统，告诉它怎么去识别既无白毛巾也无红毛巾的癌细胞。说“被动”是因为人体免疫系统细胞不需自己干什么，人类直接就替它学会了新本领。这策略最前沿的一种技术方案叫“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，简称CAR-T。

2.3、这个技术有名，因为它创造了一个奇迹。2012年CAR-T疗法被用在一个名叫Emily的五岁小女孩身上，Emily患上了一种非常罕见而且凶险的白血病，各种治疗方法都失败了。美国宾州大学的科学家冒着巨大的风险，尝试了全新的car-t疗法。他们把Emily体内的免疫细胞提取出来，往这些细胞导入一个全新的识别系统，让这些细胞可以在没有MHC情况下，也能直接识别癌细胞表面的，一种特殊的叫做cd19的蛋白质。

2.4、给药后几小时内，Emily的身体状况迅速恢复了，在第二天就醒了过来。Emily被从悬崖边拉了回来，不仅体内癌细胞被彻底消灭，更让人惊喜的是已经过去六年了，癌症一直没有复发。

07 | 免疫疗法（下）：如何戳破癌细胞的伪装？

2.5、这种专门治疗恶性白血病的药物，或准确说一整套治疗方案，也在2017年正式上市。但CAR-T虽吸引了全世界的眼球，但它的成功不太容易复制。在Emily的例子里，科学家对准的cd19蛋白质非常特殊，只在人体的淋巴b细胞才有，而Emily体内正好是这一类细胞发生了癌变，所以只要对准cd19，就能精确的杀死癌细胞。（当然它同时会伤害正常的淋巴b细胞）

2.6、但在更多的患者体内，癌细胞的表面可能根本找不到只有自己有，而其他身体细胞没有的蛋白质。毕竟癌细胞是从正常身体细胞变来的，它们两者之间的相似程度还是很高的。这种情况下要想设计一套精确打击的car-t系统就非常困难了。如果选择目标时不小心，很容易就会误伤大量的正常身体细胞，引发非常强烈的自身免疫反应。

CAR-T疗法示意图

3.1、第二个策略是个性化癌症疫苗。这个策略相对“主动”，它首先要把癌细胞从病人体内提取出来，然后系统分析这些细胞的基因组DNA，分析这些细胞生产的蛋白质。从中推测出癌细胞到底产生了多少种正常细胞所没有的新蛋白质，或者带有基因突变的异常蛋白质。然后再把这些新蛋白质人工合成出来，混在一起注射给人体。

3.2、这些癌细胞特有的蛋白质，是可以帮助人体的免疫系统来识别的，只不过在癌细胞内部，因为缺少呈现这种蛋白质的m hc系统，免疫系统无从发现它们而已。现在通过人工合成后注入，让人类直接把这些新蛋白质主动呈现给免疫系统。

3.3、一种全新的蛋白质进入人体之后，脱离了癌细胞的保护，马上被人体的免疫系统识别，一群专门针对这种蛋白质的免疫细胞就会被唤醒，并开始执行清除任务。一管混了好几十种癌症特有蛋白质的疫苗注射进去，就会同时唤醒好多不同的免疫细胞，这些免疫细胞在癌细胞身上集中了它们全部的火力。这样一来，人体的免疫细胞就被激发起来，主动围攻癌细胞。

3.4、2017年，个性化癌症疫苗进行了两项人体试验，起到了相当积极的治疗效果。虽然实验规模较小，但成果非常振奋人心。

4.1、不管是CAR-T还是个性化癌症疫苗，都是在戳破癌细胞的伪装，让免疫细胞重新对准癌细胞，来帮助我们更彻底更长久的治疗癌症。

4.2、不过两者都有一个根深蒂固的问题，就是太贵了。因为两者都是彻底个性化的，需要从每个癌症病人体内提取免疫细胞加以改造，或者提取癌细胞分析它们的特征，而个性化的治疗方案，本质上就是很难实现规模效应，降低成本的。

4.3、现在接受CAR-T治疗的费用在百万美元数量级，远远超过一般人的承受能力，未来个性化疫苗的花费也肯定不会少。此时“个性化”不再是优点，反而成了一个巨大的障碍。

20181228