原文链接：
The landscape of genomic alterations across childhood cancers
摘要概述
- 研究方法：泛癌种数据分析；
- 样本：来自儿童/青少年和青年的共计961个肿瘤样本数据，涉及24种分子分型的癌种；
- 结果：
- 与之前分析的成年人样本相比，在突变频率和显著突变的基因上有显著的差异；
- 该队列中，7~8%的儿童携带明确的易感胚系突变，接近50%的儿童肿瘤带有潜在可靶向的突变事件（potentially druggable event）。
讨论与总结
- 与成年癌种对比分析的差异，再次强调了讲儿童癌症与成年癌症区别对待和治疗的必要性，同时也说明了根据作用机制（MOA）去研发针对儿童适应症的药物的必要性；
研究概述
A.关于突变频率
- 不同癌种中的突变频率是不一样的（平均每Mb突变个数从0.02到0.49个不等）；
- 儿童癌症的突变频率总体来说是成年人癌症的14分之一（0.13 vs 1.8）；
- 复发肿瘤的突变频率显著多余原发肿瘤；
- 每Mb突变数超过10个的肿瘤成为超突变体（hypermutators），并且经常与错配修复缺陷（MMR）有关；
- 有一些儿童肿瘤的突变频率低于上述的这个阈值，但是也是远远高于平均值（2~10 per Mb，称为儿童高频突变），至于这些高突变率的肿瘤是否对于ICIs有相应，这应该可以成为临床研究者们的兴趣（should be of clinical interest）。
- 一般来说，体细胞突变负荷随着年龄的增加而变大，但是这在伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）和带有“kataegis”（希腊语“暴风雨”的意思）现象的肿瘤中是例外的。
B.儿童癌症的突变过程
- 很多的癌种显著包含C>T的突变：2/3的癌种中大于等于30%的SNVs；
C.癌症易感基因的生殖细胞突变
- 一个包含1000例患者样本的研究显示，约8%的儿童癌症患者带有遗传倾向（hereditary predisposition），在这个研究中，研究人员也得出了近似的结论，7.6%的样本可能带有致病生殖细胞突变（pathogenic germline variant）；
- 遗传倾向在肾上腺皮质癌（50%）和亚二倍体急性B淋巴细胞白血病（hypodiploid B-ALL，28%）中最为常见；
- 大多数的生殖细胞突变与DNA错配修复相关基因（如MSH2, MSH6, PMS2等），或者双链断裂修复相关基因（如TP53, BRCA2m CHEK2等）有关；
- 带有TP53生殖细胞突变的患者，早发性癌症（early-onset cancer）的几率远高于平均值（50% vs 1%），且更加易受治疗引起的继发肿瘤（secondary oncogenesis）的影响。
D.显著性分析确定癌症驱动基因
- GWAS分析显示，在2.5%的肿瘤中发现了TERT基因启动子区域的非编码突变！
- 与表观遗传修饰相关的基因是最普遍（25%的肿瘤样本中，24种癌种种的23种）且最大的显著突变基因（significantly mutated genes，SMGs）组；
- 47%的儿童肿瘤中包含有至少一个显著突变基因，57%的肿瘤中含有一个显著突变基因；
备注：元旦假期第一天，阅读时间不够，文章阅读不够充分，之后有时间再重新阅读一遍~
网友评论