缘起

这本书的作者是王立铭，目前任教于浙江大学生命科学研究院，现在的研究方向是能量代谢。

第一次知道这个人源于他在得到上开的 《生命科学50讲》的课程，几节试听课就把我老婆成功圈粉，没错，我买这本书是用来讨好老婆的，老婆看完后推荐我看。

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讲什么

本来以为这本《吃货的生物学修养》是讲怎么养生，怎么吃的，但是看了几页我就知道以为错了，他其实是下面这个样子，所以我觉得副标题《脂肪、糖和代谢疾病的科学传奇》是更贴切的名字：

• 一本能量代谢的科普书
• 一本科学家与高脂高糖类疾病战斗的英雄史
• 一本现代医药发现的方法论述
• 其间穿插了对主流高脂高糖药物的介绍，和对几家制药公司的介绍， 很多小故事，小八卦都很有意思

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聊内容

一、脂肪的秘密

这章从上世纪60年代美国威斯康星大学生物化学专业博士道格拉斯.科曼的“连体老鼠”的实验开始，通过外科手术把两只小老鼠（一胖一正常）血液循环联通的实验提出假设：动物体内存在一种抑制食欲的因子，进入血液流入大脑，有效控制食欲，同时也需要一个受体，即负责感知和响应这种抑制食欲的因子。

1994年，科曼退休仅仅一年之后，美国洛克菲勒大学的杰弗瑞·弗里德曼和他的同事们利用现代遗传学手段，经过艰苦漫长八年的探索，找到了科曼先生预言的那种能够抑制食欲和控制体型的蛋白质因子，并命名为“瘦素”。而这种瘦素正式来自于白色脂肪组织

当身体内的脂肪堆积过多，瘦素分子水平随之上升，它会告诉我们的大脑身体能量充足，不需要再吃太多好吃的东西了。而当身体营养不良、脂肪水平下降以后，瘦素分子水平降低，我们又开始恢复自己的好胃口，通过分泌释放瘦素，脂肪组织能够掌控整个身体的新陈代谢，维持我们身体的理想体重。

脂肪的作用

二、脂肪过剩之后

肥胖是不是一种病？

这部分体现出的科学思维尤其值得介绍，要判断肥胖到底是不是一种疾病，并不能依靠审美和普遍的价值观，而是需要确凿无疑的数据：肥胖是不是真的会危害人类健康？危害程度有多大？

相比体重正常的人群，超重和肥胖人群罹患心脏病、脑卒中、2型糖尿病和某些癌症（特别是乳腺癌和大肠癌）的概率显著增加。相应地，肥胖人群的医疗开支也显著升高。

美国疾病控制中心（Centers for Disease Control and Prevention,CDC）2008年的数据显示，相比体重正常的人，肥胖症患者人均年度医疗开支增加了1429美元。

减肥的物理学

体重变化 =（食物中包含总能量 × 人体从食物中吸收能量的比例）-（新陈代谢中的消耗 + 体力活动中的消耗 + 食物消化吸收中的消耗）

现实中，减轻体重的手段主要是从三个方面来做的：

• 减少摄入食物的总能量水平
• 减少人体对能量的吸收能力
• 增强新陈代谢中的消耗

为此科学家们提出了各种方法，比如减肥手术，当然这个手术只适用于严重肥胖的人，通过切除一部分胃，容易产生饱腹感，来控制能量的摄入；另外缩短具有吸收营养物质的小肠，来减少能量的吸收。再比如吃下一颗小小的胶囊，在胃里膨胀到合理尺寸，从而减少食物的摄入，达到目的。

悲欢浮沉减肥药

首先是关于安进研究瘦素类药物以失败告终，原因是因为瘦素抵抗，从这里给我们提供了一个负反馈的例子：瘦素多了，身体产生抗体，瘦素不再敏感，形成负反馈，不由得想感慨下人生中的好多事情也是如此。。。

然后人们发现了麻黄碱的减肥效果，并从中合成除了安非他明，但是它极易让人上瘾。

接着化学家们通过化学修饰安非他明的结构合成除了芬氟拉明，但效果不如安非他明，且停药后反弹严重。另一方面，虽然成瘾性降低了，但是出现的恶心、焦虑、头痛等副作用让它一度不怎么受欢迎。

1992年，罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布将芬氟拉明和芬特明联合（芬芬）使用，减肥效果惊人，曾一度创下减肥药的神话。但是，因为可能导致致命的心血管疾病（诸如瓣膜性心脏病，肺高血压）而退市。

随着生物学革命的进行，在芬芬惨败的时候，科学家已经大致知道，芬氟拉明是通过5-羟色胺的神经信号分子发挥食欲控制功能的，2012年，FDA批准了通过这种原理合成出的氯卡色林。

最后一个主角，奥利司他，破坏负责消化营养物质的酶，从而抑制对营养物质的吸收来达到减肥的目的。这个有点尴尬（谁用谁知道：P）的减肥胶囊是代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！

1. 先找到希望激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”）
2. 再通过试验，从成千上万的候选者中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子化合物
3. 最后结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物

三、血管里的脂肪（高血脂）

第三章和第四章是全书的重点，分别介绍了高血脂和高血糖两种常见疾病

高脂血症

高脂血症是血管里的脂肪含量过高导致的疾病。

血液中的脂肪就好比河水中的泥沙。泥沙会影响河水的流动、淤积在河床的底部，血管中流动的脂肪也会减慢血液在血管中的流动速度，而血液中的脂肪颗粒也会逐渐在管壁距离和沉淀，阻碍血液的流通。日积月累就会狭窄闭塞血管，为了保证血液的供应，血管肌肉扩张，从而使管壁弹性变差，从而导致动脉粥样硬化。这是高血脂的第一个后果。

另外一方面，因为血流淤滞形成斑块，会造成循环缺血，组织供血不足；一旦斑块破损，内容物就会引发血小板聚集，凝结成血栓，容易引发冠心病、脑卒中。

双面胆固醇

胆固醇可不能简单的说是坏东西，它是细胞膜上最重要的“镶嵌”物质之一，它为细胞膜赋予了活力。有了胆固醇，细胞膜才有了充分的流动性，以及在需要的时候改变形状，随意延展、折叠，吞入或者吐出各种物质。

人们很早就发现了高胆固醇和高血脂症有着很高的相关性，但是直到20世纪末，随着流行病学、科学研究和临床医学三方面的证据不断验证，我们才确认了他们之间的因果性，才可以做出 血液中过量胆固醇威胁人类健康 这样的论断

清扫血脂的战争

20世纪50年代，移民美国的犹太科学家康拉德.布洛赫几乎以一己之力揭示了胆固醇合成的整套机制

1974年，两位美国科学家（金老头、褐老头）发现了胆固醇合成的调节机制：运载着胆固醇的低密度脂蛋白能够抑制胆固醇合成，也就是说，当血液中胆固醇多了，它可以自己给自己踩刹车，合成就会变少。

而同时，大洋彼岸的日本科学家远藤章正试图从各种不同的真菌分泌物中寻找抑制胆固醇合成的物质，在尝试了3800多种微生物后，一种叫青桔霉的分泌物达到了理想的效果。这种叫做美伐他汀的药物由此诞生。

随后，制药公司纷纷涌入市场，激烈的市场竞争中，新的降脂药物如洛伐他汀，辛伐他汀，不断被研发出来。值得一提的是，后面这几种他汀类药物也是从天然的真菌分泌物中提取的。直到辉瑞公司基于他汀类的分子结构，人工设计和合成了一种疗效更好的药物——立普妥。

如今，各类他汀类药物仍是临床上的一线降脂药，守护着万千患者的健康。

四、甜蜜的疾病（高血糖）

正常的人体的各项机能都维持在一个稳定的状态，血糖（血液里的葡萄糖）也不例外。而糖尿病是血糖异常升高为标志的疾病。它早已是众人皆知的世界性流行病。近年来，糖尿病发病率越来越高，影响人们的生存和生活质量，甚至有的要终身依靠药物来维持血糖的稳定。

血糖减压阀

我们的身体有一个稳压系统，主要有两个蛋白质分子起作用：胰岛素和胰高血糖素。

• 血糖水平过高时，胰腺中的贝塔细胞做出反应，合成胰岛素并释放进血液中，为血糖“减压”，指挥身体里的细胞吸收葡萄糖分子，合成糖原再储存起来，同时抑制肝脏生产葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。
• 血糖水平过低时，胰高血糖素起到“升压”的作用，将葡萄糖注入血液使血糖维持在正常范围。

糖尿病的分类

临床上我们把两种不同原因引起的糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。

• 1型糖尿病通常是因为胰岛β细胞受到病毒感染或者自身免疫系统的攻击而死亡，无法分泌胰岛素，这种类型主要发生在儿童和青少年。
• 2型糖尿病通常是因为某种未知的原因，身体的其他细胞对胰岛素敏感性降低，这种类型是最常见的，主要发生在中老年人。

糖尿病的知识复习

• 葡萄糖是我们身体最重要的能量分子；
• 胰岛素作为血糖减压阀，对于控制血液中的葡萄糖水平极其重要；
• 胰岛素系统的功能可以类比高压锅减压阀：血糖升高导致胰岛素分泌就是其中的监测器，而胰岛素分泌最终降低血糖则是其中的反应器；
• 如果这个减压阀的监测器或是反应器失灵，会导致血糖飙升和糖尿病；
• 糖尿病除了多饮多尿、消瘦死亡的直接后果，还有一系列很严重的并发症（糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病失明……），因此，我们需要高度关注这种疾病的预防、管控和治疗。

胰岛素的传奇

1889年斯特拉斯堡大学的冯梅林、闵可夫斯基，通过切除小狗的胰腺发现血糖升高、多尿和糖尿的糖尿病典型症状，猜测人体胰腺当中应该存在某种未知的、可以降低血糖水平的物质；而这种物质存在于胰腺当中。

1901年，美国医生尤金·奥培从糖尿病患者的胰腺中央部位的胰岛发现了明显的形态变化和萎缩。从而知道胰岛中含有降低血糖的某种物质，并将其命名为“胰岛素”。

一场提纯胰岛素的竞赛拉开帷幕。同时代的许多科学家都利用胰腺提取液或多或少观察到血糖降低的情况，但是到来的第一次世界大战让研究出现了停滞。

1922年，加拿大医生班廷利用酸化酒精浸泡从屠宰场的牛胰脏里提取出可以降低血糖的溶液也就是胰岛素。人类有史以来第一次胰岛素治疗开始了，让无数糖尿病患者重新燃起希望。

虽然胰岛素已经被发现，提纯操作也已经问世，但是毕竟从动物身上提取，工艺复杂，自动化遥不可及。胰岛素的纯度难以保证，就是在这样的情况下，仍然供不应求，科学家们最终选择与工业界联手生产胰岛素。尽管暂时解决了问题，但是庞大的人力物力的消耗，生产出的胰岛素仍然无法满足人们的需求。长远看来，必须寻求新的出路。

1955年，剑桥大学的弗雷德里克·桑格用了整整12年的时间用拼图的方式将胰岛素的52个氨基酸碎片拼接完整，让我们知晓了牛胰岛素的氨基酸序列。由此引发对人胰岛素的氨基酸序列研究。

1982年，第一支利用重组DNA技术制造的人胰岛素——优泌林上市。又通过对人源胰岛素进行基因修饰，生产出极大延长半衰期的“甘精胰岛素”，以降低胰岛素注射的频率。同时新的注射方式也出现了——胰岛素泵，它能够实时测定血糖水平，并根据血糖水平自动调节胰岛素的给药量。

其他降糖药

胰岛素发现之后，科学家们并未满足于此。

医生们发现在临床治疗中也开始出问题了，胰岛素注射对于1型糖尿病患者有立竿见影的效果，而2型糖尿病患者对此的反应平平，血糖波动大。但是医生也束手无策。

20世纪20年代，科学家们发现一种胍类物质（山羊豆碱）能够非常剧烈地降低血糖。通过微调山羊豆碱的化学结构，找到一种能保留其药效，去除其毒性的二甲双胍。它能够高效抑制肝脏生产葡萄糖，显著提高身体对胰岛素的敏感性，从而有效降低血糖。

直到今天，二甲双胍都是全世界治疗2型糖尿病的一线首选药物。

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谈感受

感受很多，只随便谈下面几个

• 罕见病的宝贵遗产

• 常见病，如高血脂、2型糖尿病等，多是由于多重因素相互作用的结果。要从这纷繁复杂的原因当中具体抽离出某一个因素对疾病的发生有什么样的影响，是一件非常困难的事。
• 罕见病，尤其是家族性遗传的，基本是因为可遗传的基因突变，这种少数基因的突变引发的疾病，能够让科学家从一个简单明了的视角去观察问题，找到疾病发生的关键节点，给疾病的研究带来突破性的影响
• 社会也应该对罕见病人多一份关怀。

• 科学思维和科学方法的重要性

• 中医与西医这个问题的讨论常让人割袍断义，但是我觉得这其实是把民族感情混到了问题讨论中
  常说的中医其实是中国古代医学，而常说的西医是现代医学，物理学没有国界，为什么医学要有？
  看看当代医药的研发和医学水平的进步，只要有一定科学素养的人就可以分别出来
• 科学思维讲究可证伪，可以做双盲对照实验验证，可以重复，即使当前的想法错了，也是在为后人累积经验，所以每一个科研成果都是一代代科学家累积起来结果，而其他方式不行

• 如何能讲一项技术更加快速的推广

• 要有经济利益的推动

  • 我承认人间有大爱，很多科学家将研究出的结果无偿供人使用，只是因为能造福更多人，他们是人类的英雄，不过就是借此牟利，我依然认为他们是英雄
  • 但如果是有经济利益的推动，各种资源响应的会更快，加入进来的人会更多，竞争会更激烈，更会推动产品的改进，比如胰岛素的一代代升级
  • 如果万一研究出来某个不错成果的人是个贪财的家伙呢，如果不能保证他的利益，可能更偏向于小规模使用，而耽误了很多人，比如发明产钳的人，就敝帚自珍了很多年，多少产妇因此而死去
  • 科学家善于研究，但是如果要变成可以大规模生产的普惠技术，就需要工业界的介入，而这是不能没有经济利益的

• 专利保护的重要

  • 最近《我不是药神很火》，引发了专利保护还是强制仿制的争论，进而有人说要废除专利保护，学习印度的强制仿制。我觉得这更应该是政府和药企的议价问题，之前的状况更多的是政府不作为，或者因为国内制药企业能力落后导致的底气不硬，现在已经有了不少的改进。
  • 专利保护才能有做大做强的药企，才能更好的研发新药，而仿制药本质是在搭便车，现在有美国、瑞士、德国给你搭，可我们作为一个大国，好意思搭一辈子便车么？