人类的衰老是一个复杂的生理过程，伴随着衰老相关性疾病的发生，譬如癌症、II型糖尿病、自身免疫性疾病、感染、心脑血管疾病等，其主要发病因素之一是免疫衰退。免疫系统的衰退削弱了机体对肿瘤和病原体的抵抗力，同时增加了自身免疫的风险而引起慢性炎症状态。利用CyTOF技术解析衰老相关的免疫学机制，可为衰老相关性疾病的预防和治疗提供精准方案。
老年人免疫系统功能失调
人类衰老相关的外周血免疫细胞的单细胞图谱（IF=14.87）
自然衰老过程中免疫学变化通常表现为多种免疫细胞组成的改变和免疫功能下降。然而目前人们对血液免疫细胞与年龄相关的变化尚缺乏对全面系统的认识。2020年，中山大学中山眼科中心苏文如教授团队等研究人员通过CyTOF技术等首次建立人类衰老相关的外周血免疫细胞的高通量单细胞图谱，并系统阐述了衰老相关血液中免疫细胞的表型。发现随着年龄的增长，血液免疫细胞图谱发生了改变，其特征是T细胞从幼稚和记忆细胞向效应性、细胞毒性、耗竭性和调节性细胞转化，晚期NK细胞、炎性单核细胞以及年龄相关的B细胞增加。研究还揭示了与年龄相关的 DC 的免疫学特征，衰老抑制了 DC 的抗原提呈能力，并上调了 DC 中炎症和衰老相关基因的表达。这一研究成果拓展了人们对衰老免疫学基础的认识[1]。
衰老过程中免疫细胞比例的变化
炎性衰老的保守标志（IF=31.75）
在衰老的生物体中，没有病原体且低水平的全身性炎症是免疫衰老的标志，通常被称为“炎性衰老”。炎性衰老的特征是促炎因子和抗炎因子的不平衡，这极大地预示着死亡和慢性疾病风险。华盛顿大学药学院的研究人员使用scRNA、scATAC、CyTOF和FACS，在多个小鼠器官的免疫细胞中表征了与年龄相关的免疫变化。研究人员定义了器官特异性和常见的免疫分型，并确定了与年龄相关并表达颗粒酶K（GZMK）的CD8+T（Aging-Associated T Cell，Taa）细胞亚群。不同于T效应记忆（Tem）细胞，Taa细胞是高度克隆的，具有特定的表观遗传学和转录特征，可响应衰老的宿主环境而发育，并表达耗竭和组织归巢的标志。活化的Taa细胞是GZMK的主要来源，而GZMK则增强了非免疫细胞的炎症功能。在人类中，健康的衰老过程中循环GZMK+CD8+T细胞群的比例会增加，这些细胞与小鼠Taa细胞具有相似转录和表观遗传学特征。这些结果确定了GZMK+Taa细胞是解决免疫系统与年龄相关功能障碍的潜在靶标[2]。
人血液中的CD8+T细胞
衰老的免疫细胞或可作为抗衰新靶点（IF=49.96）
为了明确免疫系统老化对机体老化的影响，2021年，美国明尼苏达大学的研究人员通过基因敲除构建免疫衰老小鼠模型，随后通过CyTOF技术分析小鼠哪些免疫细胞亚群是衰老的，发现基因敲除小鼠的特异性免疫细胞群损耗和衰老相较于野生小鼠更为严重，基因敲除小鼠的先天性和适应性免疫功能皆受损。多处组织中的细胞衰老标志物在老年敲除小鼠中表达有所增加，但在年轻敲除小鼠表达却不明显，表明免疫衰老优先于外周衰老。此外，敲除小鼠的非淋巴器官也显示出衰老和损伤的增加，这表明衰老的免疫细胞可以促进全身性衰老。将敲除小鼠或老年野生型小鼠的脾细胞移植到年轻小鼠之后，也会加速后者的衰老。最后研究人员还使用雷帕霉素治疗基因敲除小鼠，发现经过治疗后的基因敲除小鼠的衰老表型得到明显好转，进一步证实了衰老的免疫细胞对全身性衰老的促进作用。研究人员认为衰老的免疫细胞是衰老细胞中最危险的一种细胞类型，会加速实体器官衰老，从而促进全身衰老。因此，衰老的免疫细胞也成为延缓衰老的关键靶标[3]。
鉴定衰老的免疫细胞类型
免疫与衰老的研究正如火如荼的发展，免疫系统作为研究衰老的细胞和分子变化的基础已受到越来越多研究人员的重视。通过免疫细胞延缓衰老的进程和疾病的发生，在国内外的应用中逐渐得到肯定。利用CyTOF 技术对衰老相关的免疫细胞进行系统性的分析，破译衰老个体的单细胞免疫图谱，为阐明免疫系统随衰老环境调控的关键功能通路和免疫机制提供新的研究方向。
Reference：
[1] Zheng Y, Liu X, Le W, et al. A human circulating immune cell landscapein aging and COVID-19. Protein Cell. 2020
[2]Mogilenko DA, Shpynov O, Andhey PS, et al. Comprehensive Profiling of anAging Immune System Reveals Clonal GZMK+ CD8+ T Cells as Conserved Hallmark ofInflammaging. Immunity. 2021
[3]Yousefzadeh MJ, Flores RR, Zhu Y, et al. An aged immune system drivessenescence and ageing of solid organs. Nature. 2021
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