导读
静息态功能MRI(fMRI)表现出功能连接的时变模式。已经开发了几种不同的分析方法来检查这些静息态动态信息，包括滑动窗口连接(SWC)、相位同步(PS)、共激活模式(CAP)和准周期模式(QPP)。每种方法都可用于生成随时间变化的活动模式或区域间协调。然后可以对各个帧进行聚类，以产生通常称为“大脑状态”的时间分组。最近的一些出版物研究了临床人群的大脑状态变化，通常使用单一方法来量化逐帧功能连接。本研究直接比较了k-means聚类与三种静息态动力学方法（SWC、CAP和PS）的结果，并使用来自人类连接组项目的高分辨率数据跨多个指标量化大脑状态动态。此外，通过检测在第四种动态分析方法(QPP)识别的大脑状态重复序列中大脑状态特征的变化，来比较这三种动力学方法。结果表明，SWC、PS和CAP方法在其产生的聚类和轨迹上有所不同。通过QPP算法明确识别的24s序列，每一个结果如何产生非常不同的聚类配置文件，可以清楚地说明这些差异。PS聚类对QPP比较敏感，大多数QPP序列的中点被分组到同一个团簇中。CAP对QPP也高度敏感，将QPP序列的每个相位分成不同的簇集。SWC(60s窗口)对QPP不太敏感。虽然QPP在特定的SWC团簇中更容易发生，但SWC团簇在24s的QPP序列中没有变化，本研究的目标是提高对不同静息态动力学方法的实践和理论理解，从而使研究人员更好地概念化和使用这些工具来表征功能脑网络。
前言
静息态功能MRI(rsfMRI)是一种对健康认知、衰老、疾病等方面的脑网络进行非侵入性检查的强大工具，但传统的时间平均方法只给出扫描过程的一个总结。时变rsfMRI方法可以更深入地了解大脑功能结构以及扫描过程中活动的大规模变化，并且已被证明与潜在的神经活动和行为相关。
已经提出了几种分析方法来捕获整个大脑功能网络的时变激活和失活。有些是基于整个大脑的活动模式，而另一些则专门研究区域之间的关系如何随着时间的推移而演变。该技术的时间分辨率与所使用的窗长有关，其范围可以从单个TR到超过一分钟。这些分析方法会产生一系列随时间变化的矩阵，这些矩阵通常用聚类技术缩减成少数大脑状态。目前，关于应该使用哪种分析方法或参数化几乎没有共识，因此，研究人员倾向于随意地选择方法。在这里，本研究比较了三种不同的动态分析方法与k-means聚类结果，并应用于相同的数据集，以深入了解结果的异同。每种rsfMRI动态分析方法的概述见表1。
表1.动态分析方法概述。
滑动窗口
检查时变rsfMRI的最常用技术之一是滑动窗口(SWC)相关分析。基于广泛使用的计算平均功能连接(FC)作为整个扫描过程中大脑区域之间相关性的方法，在SWC中，fMRI时间序列使用长度为w（通常为30-60s）的时间窗进行分段，并且计算每个窗口在每个时步上大脑区域对之间的相关性。
相位同步
相位同步(PS)类似于滑动窗口方法，不同之处在于通过使用希尔伯特或小波变换得到时间序列在每个时间点的瞬时相位，然后计算出大脑区域对之间的PS。与滑动窗口方法一样，k-means聚类可用于识别时间动态。
共激活模式
分析单时间帧rsfMRI的另一种方法是检查共激活模式(CAP)。与相位同步方法相比，CAP分析可识别不同脑区同时出现的BOLD信号峰值或波谷，与信号相位无关。BOLD信号与神经活动之间的关系已被证明是由形成CAP分析基础的时间稀疏事件引起的。CAP分析通常利用k-means聚类来识别不同的CAP，这可以识别时间动态，并可能与其他时变rsfMRI方法（包括SWC和PS）进行比较。
准周期模式
最后，单个时间帧的时间聚类的一种替代方法是识别在帧序列上重复出现的时空模式。通过此类分析观察到的准周期模式(QPP)代表了rsfMRI的一个已知动态特征，并且已被证明与神经活动相关。最强的QPP通常由一个序列组成，该序列显示从默认模式网络(DMN)的强激活和感觉与注意网络的失活到DMN失活以及感觉与注意网络的激活之间的过渡。
本研究检查了使用SWC、PS或CAP分析形成的大脑状态之间的关系，并研究每种状态如何对数据集中观察到的QPP进行分类。本研究结果突出了这些方法间的共性和差异，并为各种方法的敏感性提供了一些见解。
方法
数据和预处理
HCP S900版本的最低限度预处理的灰度和FIX去噪rsfMRI，包括817名个体，下载了4个完整的rsfMRI扫描（1200个时间点，TR=0.72s），并对之前的研究进行了预处理。简而言之，对每个时间序列进行降噪和带通滤波（0.01-0.1Hz），并对全局（白质、脑脊液(CSF)和灰质）信号进行回归。空间维数降至360个皮层区域，对每个区域(parcel)的时间序列进行z-标准化处理。所有时变FC计算均使用每个被试第一天的首次扫描。
滑动窗口连接分析
滑动窗口分析采用60s的方形窗口（83个时间点），除了一个时间点外，其余时间点都重叠。计算每个区域对的Pearson相关性，并进行Fisher变换，以归一化从第一个时间点开始的每个60s时间窗的方差，以及除单个时间点外的每个后续时间步长(1TR=0.72s)的窗口重叠。对于每个窗口（每扫描1117次=1200个总时间点-窗长），所有大脑区域都获得了一个对称的360×360矩阵，并在每个时间点上获得一个时间向量矩阵，其中包含64620个区域对中的每个区域对的单个值，作为聚类算法的输入来定义大脑状态。
相位同步分析
通过对每个区域进行希尔伯特变换，在每个时间点计算瞬时相位。然后将每个区域对之间的相位同步计算为每个时间点相角差的余弦。得到每个时间点的64620个成对相位同步值的时间向量矩阵，并作为聚类算法的输入。
共激活模式分析
最初的CAP分析将激活阈值（通常为前15%或z分数＞1）应用于种子区域，并在所有超阈值时间点上平均BOLD帧。进一步的工作通过直接对BOLD时间序列数据执行k-means聚类，将CAP分析扩展为一种更受数据驱动的全脑方法。对于本研究，研究者在每个时间点对360个区域进行了k-means聚类。为了以与其他方法类似的格式显示簇中心，聚类后，每个质心的360个元素与自身相乘，为每个簇中心生成360×360的外积矩阵。
K-Means聚类
在MATLAB中使用k-means函数进行聚类，其中k=5作为聚类数，相关距离作为距离测度，对于SWC、PS和CAP方法的每个k值，重复执行30次。这些方法在每个时间点或每个时间窗为所有360个区域或64620区域对生成一个二维时间向量矩阵。对于每种动态分析方法，按时间向量矩阵对每个单独的扫描进行初始聚类。然后使用相同的参数通过k-means对所有单个扫描的聚类质心（均值）进行聚类，以生成组级聚类质心。组级质心用于初始化所有个体的所有时间点的聚类，大大减少了大型数据集所需的计算时间和资源。
方法比较
根据Yeo等人(2014)定义的7个皮层功能网络，通过将簇质心绘制成360×360成对矩阵，将每种动态分析方法得到的结果簇(称为大脑状态)进行可视化。通过取由状态发生率加权的五个聚类质心的平均值，计算每种方法的加权聚类平均值，作为与时间平均功能连接的比较。使用几个动态指标对每种方法获得的团簇进行了比较，包括每个状态的发生率、从一个状态转换到另一个状态的概率，以及在转换到另一种状态之前在一个状态内的平均停留时间。此外，还比较了每种方法的状态组成，以确定通过一种方法识别为属于特定大脑状态的时间点是否可能属于另一种方法识别的特定状态。
准周期模式
准周期模式分析使用模式发现算法识别特定持续时间的重复时空序列。QPP可以被认为是随时间重复的一系列特定大脑状态。对于此分析，使用了33个时间点(24s)，这些时间点显示在静息态数据中出现持续时间为20-24s的显著QPP。在整个数据集中，共识别出6717个（定义为33个时间点序列，与QPP模板的相关性为r≥0.3）最强QPP。QPP用于通过使用每种方法确定QPP序列中的33个时间点中的每一个被识别为属于特定大脑状态的概率来比较动态分析方法。
结果
每种动态分析方法的k-means聚类得到的簇中心如图1所示。为了进行直接的可视化比较，图1中的每个图都用相同的色标显示，并且簇中心采用z分数进行归一化，按时间平均FC的标准偏进行缩放。三种方法之间存在明显差异，特别是在CAP和其他两种方法之间。SWC和PS质心在某种程度上都类似于整个数据集的时间平均FC图，除了主要网络之间的相关性水平有一些变化和主要网络之间的相关性有相当大的变化之外。定性上看，PS质心看起来与SWC质心非常相似，但状态之间的差异略大。与之形成鲜明对比的是CAP质心，它似乎捕获了由特定网络激活所主导的时期，并在不同状态间显示出更大程度的变化。每种方法的加权聚类平均值与SWC、PS和CAP的时间平均FC非常相似，并且与时间平均FC呈强相关，r值分别为0.994、0.998和0.863。
图1.前三行分别用滑动窗口连接(SWC)、相位同步(PS)和共激活模式(CAP)区域对之间的相关、余弦和BOLD的z分数绘制簇中心。底部一行显示了完整数据集的时间平均FC，以及通过每种动态方法的发生率加权的不同簇中心的平均值。对于SWC、PS和CAP方法，聚类加权平均值与时间平均FC相关，r=0.994、0.998和0.873。
图2突出显示了方法之间的进一步差异，该指标突出显示了转换前每个状态内每个被试的平均停留时间分布，还绘制了从一个状态到另一个状态的转移概率矩阵。不同分析方法的平均停留时间分布存在显著差异，SWC大脑状态的停留时间比PS或CAP长得多。SWC大脑状态2的平均停留时间最短(为139s)，状态1的平均停留时间最长(为163s)。PS状态的平均停留时间为12-13s，明显长于CAP状态(5-6s)。图2.动态指标概览。
转移概率矩阵表明，每种分析方法都会产生非随机的状态序列。叠加在热图上的加号和减号表示从当前状态到下一个(不同)状态的转换比状态转换随机发生的频率更高（“+”）或更低（“-”）。
图3显示了每种方法的状态发生率以及属于一种方法的状态的时间点对应于另一种方法识别的特定状态的概率。为了与SWC进行比较，每个状态的SWC窗口都包括对应于SWC内每个时间点上观察到的CAP或PS状态。每个CAP状态在属于特定PS状态的频率中显示出与预期(null)分布存在显著偏差。类似地，每个SWC窗口在观察到的PS状态的频率中显示出与预期(null)分布存在显著偏差。然而，只有状态2的SWC窗口显示观察到的CAP状态存在显著的非随机分布。
图3.不同动力学方法的状态组成比较。
最强QPP模板（称为QPP1），由前后17个时间点填充的33个时间点时空模式的所有识别递归的平均值组成，如图4所示。与之前的研究结果一致，QPP1包括一段高度DMN激活期，然后过渡到一段高感觉（视觉和躯体运动）和注意（背部和腹侧）网络激活期，在每个阶段DMN与感觉和注意网络的强反相关性都很明显。映射到3D大脑表面的QPP1模板的视频见（Video 1）。平均每个被试检测到的QPP1序列为（均值±标准差）8.2±3.1，其中一名被试最多检测到18个QPP1序列，三名被试未检测到QPP1序列。
图4.QPP1期间的状态比较。
，时长00:22
Video 1
图4还显示了三种动态分析方法所识别的5种大脑状态的相同时间点的概率图。这些图突显了方法之间的关系。对于CAP分析，状态1和2在DMN高激活期的概率显著增加，状态3、4和5在感觉和注意网络的高激活期间的概率均显著增加。对于PS，在整个QPP中，状态1的概率增加而状态2的概率降低，在中间达到峰值。最后，与其他两种方法不同的是，SWC状态概率在整个QPP中几乎保持不变，在任何时间点都没有显著偏差，尽管QPP序列确实显示在SWC状态1和3期间发生的可能性增加。
结论
当前文献中解释时变连接指标的一个挑战是，每种方法对大脑动态的不同方面具有不同的敏感性。本研究首次探索了应用于同一数据集的不同动态分析方法之间的明确关系，为理解不同分析方法之间的关系提供了基础。本研究的结果也提供了使用四种动态分析方法获得的大脑状态之间的详细比较情况：SWC、PS、CAPs和QPPs。60s窗长的SWC可能无法提供需要的时间分辨率来捕获大脑动力学的重要特征，如发生在较短时间范围上的QPP。虽然60s的窗长是SWC的常见选择，但使用较短的窗长可能会产生与PS方法更相似的结果，然而有研究表明，使用非常短的SWC窗口可能会引入虚假相关性(可参见Shakil等人(2016)有关SWC参数评估的研究)。
如何为研究选择最佳动态分析方法：相对于时间平均功能连接，滑动窗口连接分析可能仍然更有利于组间比较，并且窗长小于本研究使用的60s可能会产生更接近相位同步（PS）分析方法的结果。PS和CAP方法确实为动态分析提供了显著的优势。除了在较短的时间范围上捕获信息外，还可以在没有任意窗长选择的情况下执行每步操作。虽然本研究的CAP分析没有使用激活阈值，而是直接对BOLD数据进行聚类，但基于种子的CAP分析通常使用可能影响结果的任意选择的阈值。同样，PS不要求研究人员设置任何特定参数，但数据通常会进行带通滤波，这可能降低对高频动态的敏感性。CAP分析还提供了减少维数和计算时间的优势，因为聚类是在来自N个分割区域的数据上执行的，而不是(N-1)*N/2个区域对。研究人员还可能希望考虑使用QPP分析来检查大脑动态，因为该方法已经证明了具有明显的神经相关性、跨个体和跨物种的再现性，以及区分患者组和对照组的潜力。由于有证据表明PS和CAP分析对QPP很敏感，因此一个或多个QPP的回归通过揭示可能被QPP的广泛空间变化所掩盖的其他特征而有助于PS或CAP的分析。同时，对于识别较慢时间范围上发生的动态变化，SWC方法可能特别有利，因为它对可能混淆假设差异的QPP不太敏感。事实上，有证据表明，窗长≥30s的SWC方法在分割不同认知任务时比较短的窗口或单时间点方法表现更好。最后，BOLD信号与潜在神经活动之间的相关性，特别是用于CAP分析的峰值振幅事件类型，这可能使CAP成为研究大脑神经动力学最敏感的方法。但也需要更多的研究来阐明BOLD信号动力学和神经活动之间的关系。
原文：Comparison of Resting-State Functional MRI Methods for Characterizing Brain Dynamics.
doi: 10.3389/fncir.2022.681544
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