有一种药,它瞬间治愈了困扰人类几万年的顽疾,它把人类的平均寿命整整提高了15岁。在没有它之前,霍乱、肺结核、败血症曾经都被认为是绝症,今天常见的腹泻发烧那时也会轻易要了人命,而有了它,人类在疾病面前获得了前所未有的自信。也是它,拯救了二战中数以百万计的伤病员。
它,就是抗生素。
抗生素,尤其是其中青霉素的发明,前后经历了近100年,过程跌宕起伏,故事精彩绝伦。有偶然也有必然,参与发明青霉素的科学家们,后来的命运也不尽相同,有的发了大财,有的放弃了本该属于自己的巨额财富,有的获得了象征崇高荣誉的诺贝尔奖,有的人默默无闻奉献一生。
几个意外事件+1个关键人物+二战的推动+无数科学家企业家的无私奉献,成就了这个人类历史上最重要的医学发明。
青霉素发明的故事,不仅让我们认识了一票牛逼的科学家,更让我们懂得一个道理:要想办成大事,沟通能力、表达能力、组织能力和说服能力比掌握科学技术本身更重要。
一、100多年前的偶然发现
1847年,奥匈帝国的医生塞麦尔维在他的医院里偶然发现,凡是由医生照顾的产妇,产褥热病死率都高达10%-35%,而由护士照顾的病人(没有医生),死亡率却非常低,他想到可能是接触过尸体的医生把毒素带给了病人,于是执行严格的洗手制度,产妇死亡率直线下降到1%以下。这是人类第一次认识到细菌能够致病。
1864年,法国著名科学家巴斯德发现了微生物的存在,最终将细菌感染与疾病联系在一起,随后,德国著名医生科赫发现了炭疽杆菌,霍乱杆菌和结核杆菌,由此发现了很多长期困扰人类的传染病的根源,为后来青霉素的发明奠定了基础。
二、终于!一个不善表达的英国医生
看照片就觉得是个内向的人知道了细菌可以致病,但是对于怎么杀死细菌,科学家们还几乎一无所知,直到一个医生的出现。
1928年,英国医生佛来明开始了针对细菌的研究。当年7月,他休假前培养了一批黄色葡萄球菌,等到9月份休假回来以后,他发现培养皿发霉了,而霉菌周围的葡萄球菌都死掉了,他想到可能是霉菌的分泌物杀死了细菌,经过反复实验他证实了自己的猜测,并在发表论文时给这种霉菌起了个名字——青霉素。1928年9月29日被确定为人类发现青霉素的纪念日。(论休假的重要性!!)
BUT,如果你认为青霉素就这么轻松地被发现了,人类从此得救了,那你就too simple too naive了啦
此时,距青霉素真正能用做药物并批量生产还有21年之久!为什么这么难?为什么佛来明发现了青霉素却没能把它药品化?
客观原因
1. 受当时条件制约,药物提纯水平太差。每升培养液只能产生两个单位的青霉素,今天门诊注射一针青霉素通常是60-80万单位,按当时的方法和技术,这得有25个短道游泳池的培养液才能提纯出来,当然不可能实现。
2. 没钱
主观原因
1、佛来明知识结构存在缺陷。他不懂化学,无法通过化学方法从霉菌中分离出青霉素,他也不太懂药理,不明白青霉素杀菌的原理,把青霉素当外用药,当然就没有效果。
2、佛来明出了名的不善表达,无法说服化学家与他合作。(不爱求人坏了事.....)
可惜啊可惜,佛来明虽然善于思考和观察,但是因为表达能力不行,不会忽悠,不会宣传自己,也不会说服别人与他合作,限制了自身发展,否则,人类至少可以提前10-20年享受到青霉素的神奇治病功效,而他本人也将获得更大的成就。当然,后人没有因此忘记他,他还是因为发现青霉菌获得了诺贝尔奖。
三、等灯等灯!大神级人物隆重登场,上帝派来的拯救人类使者
如果没有这个人,青霉素的药品化普及至少得推迟几十年,二战中数以百万计的伤病员会因为无药可用而死去。
他就是澳大利亚裔英国人,1945年诺贝尔生理学或医学奖获得者、英国皇家学会会长、英国牛津大学拉德克里夫医院的病理学家和实验室主任佛洛里 (Howard Florey)
为什么是他?因为后来的事实证明,青霉素药品化是一个极为复杂而艰难的过程,需要调动科学家、企业家、政府,甚至老百姓共同参与,而佛洛里不仅仅是一名科学家,更是一名极为善于沟通的活动家、说服者和组织者,他简直就是上帝派来的专门为研制青霉素而生的人。
1940年,在佛洛里的实验室里,两名科学家成功地从青霉菌中分离和浓缩出了青霉素。
但是,分离出的青霉素太少太少了,连简单的动物实验用量都不够。此时,佛洛里开始发挥他的组织才能,他以每周两英镑的超低报酬雇佣了大量当地女孩,让她们用所能找到的瓶瓶罐罐大量培养青霉菌,这些女孩被称为“青霉素女孩”,牛津大学也成了霉菌工厂。(好有想象力...)
同时,佛洛里实验室里的另一名科学家最终研制出一种青霉素水溶液,让青霉素从霉菌变成了药品。
1940年,青霉素的动物实验获得成功。
四、量产成了最大的难题
此时,一个大难题来了。动物实验成功之后就需要在人身上做实验,但是因为剂量实在太小,临床实验根本无法展开。要治疗一个脓血症病人,至少需要每天从2000毫升霉菌溶液中提取青霉素,这是不可能做到的。科学家们非常抓狂,明明知道这个药可以治病救人,却无法大量生产。量产,成了横在科学家们面前的一道无法逾越的障碍,而此时,战争又使得英国对抗生素的需求变得非常迫切。
这时佛洛里明智地想到,要解决这个问题不能靠单打独斗,需要向外寻求支持。他的组织活动能力再次显现,他把团队一分为二,一部分继续在英国的实验室搞研究,另一部分寻求美国盟友的支持。(聪明人奏是知道什么时候该找外援并及时行动!)
佛洛里找到了美国伊利诺斯州的北方研究所,在这里,英美两国的科学家们携手攻克青霉素量产难关,终于,几周后就取得了重大成果——青霉素的产量提升了20倍。
要生产药物,当然必须需要制药公司参与,佛洛里开始寻求与美国制药企业合作,美国此时还没有参战,对抗生素的需求没有那么迫切,最初大部分公司都没有兴趣,经过不断的沟通,终于有三四家企业愿意与佛洛里合作。
佛洛里同时寻求美国政府对青霉素研制的支持。由于他超强的沟通能力和强大的人脉,最终在好友的帮助下获得美国医学研究委员会的支持,这个委员会的主要目的是研究在即将到来的战争中有用的技术和产品,因此同意从国家安全利益出发,大力推动青霉素药品化和量产。(人脉啊人脉。。。。)
而就在这时,珍珠港事件爆发,美国对青霉素的态度也变得非常积极起来,1942年2月,默克公司和施贵宝公司开始联合研制青霉素,9月辉瑞也加入进来,英美科学家和工业界投入了大量资源,青霉素药品化进度大大加快!但即便如此,离青霉素在全球普及仍然还有9年!(太难了。。。)
这么多大公司参与进来,按道理量产应该不是问题,但事实并非如此,实际生产出来的药量依然非常有限,青霉素成了异常珍贵、稀有的药物。1942年3月,一名叫安妮的31岁败血症女患者生命垂危,经过科学家们的建议,在美国政府最高当局批准下,美国政府同意批5克青霉素在安妮身上进行人体实验,安妮很快被治愈,从此健康地生活了60多年,直到1999年以90岁高龄去世。而这5克青霉素用掉了全美国当时所有青霉素的一半。(太穷了!)
就在所有已知的方法都用尽依然不能做到量产时,英美科学家们开始意识到,仅仅靠培养基表层的细菌,产量永远不可能提高,必须调整思路,找到能在培养基深层生长的新菌种。
此时,幸运再次降临。佛洛里实验室的玛丽女士在市场上偶然发现了一个长毛的哈密瓜,经过实验,科学家们发现用这个哈密瓜上的菌种制造青霉素,产量可以提高200倍!随后,科学家们又采取X光或紫外线照射的方法,产量又提升了5倍,提高到原来的1000倍!
科学家们终于攻克了青霉素量产的难关!此处应给哈密瓜一些掌声~~~~~
但是啊但是,青霉素这家伙好像就是不想被生产出来去救人类,就在菌种问题被攻克后,一个看似不大的问题再次难住了科学家们,这个问题不解决,量产还是实现不了:为了大量培养黄绿霉菌,需要上千吨霉菌溶液,这些溶液存放在一个大罐子里,一旦长出霉菌,就会发酵产生泡沫,继而阻碍空气和培养液的接触,没了空气,霉菌就无法生长。后来,一个制药公司的工程师发明了除泡剂,才解决了这个问题。一波三折,心疼科学家们一秒钟~~~~
对了,还记得此前佛洛里将团队一分为二吗,就在英美科学家基本攻克了量产难关之后,留在英国的科学家们也取得了重大突破——1943年,青霉素杀菌原理被搞清楚,证明了青霉素在杀死细菌的同时不会对人和动物带来损害,由此,人类才敢放心大胆地使用青霉素。(医生,放心打,死不了。。。)
五、为了国家利益,开足马力生产青霉素!
事情到了这里,可以说,青霉素药品化道路上的所有障碍基本都被攻克了。按照现在正常的流程,接下来是临床试验,实验成功才能批量上市。而此时的1943年,二战炮火隆隆,大批士兵伤员急需救命药,因此,青霉素的最早大规模临床实验就在战场上开始了,实验对象就是需要救治的伤员。
大规模生产青霉素被战时的美国列为涉及国家安全的重点工程,仅次于原子弹项目。从1943年开始,美国战时委员会直接领导青霉素的生产。而美国企业为了国家利益也做出了令人尊敬的贡献,默克公司的老板让默克公司放弃了对青霉素知识产权的诉求,允许没有参加研制的其它英美公司参与生产,因此,21家英美企业都参与进来共同生产青霉素。
当时战时生产委员会主管青霉素生产的官员给各个公司写信:“你们要告诉每一个工人,今天每生产一支青霉素,几天后就能在战场上挽救一条生命,或者救治一个伤员。把这条标语贴到工厂里,印在工资信封上。”
1943年,在美国政府、工业界的大力推动下,美国生产了21万支每针10万单位的青霉素,能救一万人。
1944年,产量增长了80倍,诺曼底登陆时,美国准备了230万支青霉素针剂,以保证每一个英美军队的伤员都能得到救治。(英美伤员真幸运!要在中国........)
1945年,产量又提高了4倍。。。
1949年,美国的青霉素产量达到1.33亿支,价格从20美元降到不到10美元。从此,青霉素开始在全世界得到普及。
回顾青霉素的发明和药品化过程,最大功臣当属佛洛里,没有他天才的组织能力、沟通能力、动员能力,就不可能调动起成千上万的科学家、企业家、政府、民众,也就不可能完成这个庞大、复杂的工程。同时,佛洛里还是一个品格高尚的科学家,他放弃了对青霉素专利的诉求,否则他将会是全世界最富有的人之一,而他认为救死扶伤是医生的天职,为此拿钱是不厚道的。向他致敬!
今天,人类已经掌握了人工合成青霉素的技术,再也不用像以前那样用大大小小的瓶瓶罐罐培养霉菌溶液的土方法来提取青霉素了。随着生物医药、基因技术的迅速发展,人类不仅在疾病面前越来越自信,更在攻克衰老、迈向长寿的道路上勇敢地向前,相信在你我的有生之年,人类寿命达到120岁将不再只是一个传说。
那么问题来了,如果真的能活120年,你的余生将要怎么度过呢?(请指教🤪🤪)
注:全文重点参考吴军老师所著的《文明之光》第四册之《从1到N的创新》,向大家推荐这本书。
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