1368年，明太祖朱元璋在南京称帝，国号大明，年号洪武。中国的统治再度回归汉族。朱元璋称帝后，分裂的国家归于统一，农业得到进一步发展，与吐蕃的茶马交易恢复，成为其防卫政策的组成部分。
咖啡因让吐蕃人嗜茶成瘾，扩大了茶马交易的规模。有一位明朝官员形容吐蕃人嗜茶时揶揄道：“戎人皆嗜茶，无茶则病且死矣。”通过和吐蕃人茶马互市，朝廷希望能阻止吐蕃和蒙古结盟，出于同样的考虑，朝廷禁止向蒙古人出售茶叶。
1375年，洪武皇帝派宦官赵成率商队带着茶、绢等奇珍异宝，来到甘肃河州茶马市采购马匹。陆续有内监被派到河州市马。洪武皇帝甚至推出了新的茶马交易制度，颁行金牌信符四十一面，来加强官府对茶马交易的控制，严禁私卖。
信符铜制鎏金，一分为二，两部分堪合方可验证身份。信符的一半颁给蕃部商人，作为和官府进行茶马交易的特许证。每隔三年，官员会用他们所留的另一半信符和商人的信符堪合，以验证商人所得授权的真实性。
只有通过身份验对的商人才可以继续纳马市茶；没有信符的中原和蕃部商人如果涉及茶马交易，将受到严厉惩处。获取特权的商人甚至可以在遥远的青海草场上巡逻检查，保障自身的贸易垄断权。
洪武之后，朱棣从其侄子建文帝手中夺取帝位，年号永乐，并迁都北京。对待西北戎族，永乐皇帝采取极为宽松的政策，允许民间贸易往来，并提高了向蕃部商人市马的价格。这样的宽容为官员腐败和民间走私提供了沃土。愈演愈烈。
为了获得足够的战马对付蒙古部族，永乐皇帝不得不重新将茶马交易收到官府手中控制。私卖官茶处以极刑。在每年3～9月的茶叶交易季节，官府每月派出四名御史，前往茶马市督查，防止私下买卖交易发生。这一措施使得国家购得的战马数量大大增加。
1421～1435年，金牌信符制度曾一度取消。
其时，占据着蒙古西部的瓦剌部落在素有野心的酋长也先率领下，开始向东扩张，到1440年已控制了蒙古大部。
1449年，也先率兵进攻明朝西北边陲，于土木堡大败明军。明英宗被迫北狩。土木堡战役也严重破坏了茶马交易。来自吐蕃的商人在中原四处避难，运输茶叶的士兵被送往战场，规范着茶马交易的金牌信符也被毁弃。
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