2022-08-10

Cell Reports | KRAS突变影响RNA“暗物质”可用于癌症早筛

图灵基因 2022-08-10 08:33 发表于浙江

收录于合集#前沿分子生物学机制

Kras是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。K-ras因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

KRAS基因是所有癌症中最常发生突变的基因之一，包括胰腺癌、肺癌和结直肠癌。KRAS被认为是导致癌症形成的初始“驱动”突变，然而，致癌RAS信号对非编码转录组的影响尚不清楚。

在一项新的研究中，对肺癌中的KRAS突变进行了分析，以确定其对RNA“暗物质”的影响，RNA“暗物质”是由人类基因组中30亿个碱基对中的75%产生的。研究结果表明，在癌症早期发生的一个关键突变改变了RNA“暗物质”，并导致释放以前未知的RNA生物标志物，用于癌症早期检测。

这项工作发表在《Cell Reports》上的一篇题为“Mutant KRAS regulates transposable element RNA and innate immunity via KRAB zinc-finger genes”的论文中。

“你越早发现某人患有癌症，他们就越有可能通过治疗和手术存活下来。”加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程助理教授Daniel Kim博士说，“全世界每年有数百万人死于癌症，迫切需要开发高度敏感和特异性的诊断测试，使癌症能够在扩散到身体其他部位之前早期发现。”

该团队分析了用突变KRAS转化的人类气道和支气管上皮细胞的转录组，以确定KRAS调节的非编码RNA的景观。他们发现致癌的KRAS信号上调了整个基因组的非编码转录本，其中许多转录本来自转座因子。

在人类中，转座因子（TE）占基因组的46%，分为两种主要类型：DNA转座子和反转录因子。逆转录酶元件进一步分为三大类：长穿插核元件（LINEs）、短穿插核元素（SINE）和长末端重复序列（LTR）/内源性逆转录病毒（ERV）元件

逆转录转座子以RNA为媒介进行转座，采用“复制-粘贴”机制，即先将自身DNA转录形成RNA中间产物, 再逆转录产生新的DNA拷贝, 最后插入基因组的其他位置实现转座, 而原位点的转座子保持不变。DNA转座子则以DNA为媒介进行转座，采用“剪切-粘贴”转座机制，在转座酶的作用下, 转座子从原位置切除下来并整合到新的位点。DNA转座子相对逆转录转座子而言，转座效率高，易被人为改造，因而应用较为广泛。

他们说，这些转座因子RNA“表现出差异表达，优先在细胞外囊泡中释放，并受KRAB锌指（KZNF）基因的调节，这些基因在体内突变的KRAS细胞和肺腺癌中广泛下调。”

此外，突变的KRAS诱导了一种内在的IFN刺激的基因特征，这种特征在许多不同的癌症中比较常见。

Kim认为，这种强大的RNA特征对于早期诊断癌症非常有希望。这可以通过液体活检来完成，与传统的肿瘤组织活检相比，这是一种微创的方法。

在正在进行的和未来的工作中，Kim实验室旨在通过分析肺癌患者的血液样本来进一步证实他们的新结果，以验证他们新发现的RNA特征是否存在于这些患者中。此外，他们预计本研究中开发的方法可以作为开发用于多种癌症早期检测的RNA液体活检平台的框架。“现在我们知道了这种癌症早期事件的RNA特征，这将有助于我们开发癌症早期检测的新方法，有望在未来帮助挽救许多人的生命。”Kim说。