2022-12-08

Nat Rev ｜ 胰腺癌中上皮和基质细胞的共同演化及相互作用

原创 珍奇 图灵基因 2022-12-08 16:01 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：69.8

推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐

亮点：

近期已有多篇关于胰腺癌微环境的综述，其中涉及代谢依赖性、成纤维细胞异质性和免疫反应。本文主要关注重要的代表上皮细胞和基质相互作用以及关键的相互依赖性的例子，作者希望确定可用于治疗的“间质成瘾”轴。

胰腺导管腺癌（PDA）以其强烈的结缔组织增生或纤维炎症反应而著称。突变的上皮细胞以非恶性细胞为主，因此它们需在其微环境中对抗、吸收周围的细胞和信号传导过程，甚至与其共同作用。胰腺癌的复杂动力学和逐步发展表明它受一组离散的组织规则和原则支配，并且反复尝试以微环境中的特定成分为目标揭示了耐药性的自我调节机制。2022年11月29日，内布拉斯加大学Sunil R. Hingorani博士于《Nature Reviews Cancer》杂志上发表了一篇名为“Epithelial and stromal co-evolution and complicity in pancreatic cancer”的综述。在本文中，他认为转化的导管上皮细胞的组织病理学和遗传学进展模型必须与基质进展一同考虑，并应以此创建一个全面的胰腺癌演变图景。了解肿瘤的基本组织逻辑，以预测和预先阻止几乎不可避免的补偿机制，对根除该疾病至关重要。

胰腺癌的启动

胰腺癌从腺瘤到癌的序列始于显微镜下的前体病变，称为“胰腺上皮内瘤变”(PanINs)，它出现在腺体的末端导管中。KRAS原癌基因的激活性突变将蛋白产物（一种小GTP酶）锁定在构成性 "开启 "构象中，是PDA中最早和最常见的突变。突变的KRAS还启动了细胞因子、趋化因子和生长因子风暴，在局部和全身发挥作用，形成间质和免疫反应。

上皮细胞和间质的相互作用

间质在发育过程中帮助指导上皮的形态发生，在成年后维持这些上皮的结构和功能完整性，并在损伤后协助修复上皮组织。同样的间质程序在被破坏时也能促进转化。目前，已经有多种标记用于定义健康和疾病中的间充质状态，包括波形蛋白、结蛋白、纤连蛋白、α-平滑肌肌动蛋白（αSMA；也称为 ACTA2）和成纤维细胞活化蛋白-α（FAPα），但许多这些蛋白质也由其他细胞类型表达，没有一个代表独特的识别标记。此外，越来越清楚的是，PDA 和可能的其他癌症类型由多种表型、功能和空间不同类型的间充质细胞组成，且将癌中的成纤维细胞视为单态实体不仅过于简单化，而且就其对治疗的影响而言具有潜在危险。

间质细胞还为发育中的肿瘤上皮细胞提供物质支持。突变的 KRAS 刺激细胞增殖，增加对能源、生物质的需求，减少当量并维持氧化还原平衡。广泛的结缔组织增生、异常高的间质压力、组织硬度增加和胰腺癌低灌注状态严重限制了氧气和营养物质的输送，而这些氧气和营养物质在理想情况下可以用于支持肿瘤增加的能量和生物合成需求。恶性细胞的反应部分是通过清除蛋白质和脂质、激活自噬来回收关键的构建模块，并选择周围的细胞来提供维持生长的分子。因此，间充质细胞既能产生上皮细胞，又能帮助上皮细胞在 PDA 的极端微环境中存活下来。

免疫微环境

胰腺的慢性炎症（或慢性胰腺炎）仍然是PDA的最高风险因素之一，仅次于年龄和某些遗传性综合征，其中包括遗传性慢性胰腺炎。炎症似乎是启动成人胰腺导管上皮细胞转化的关键因素。炎症性损伤促进了胰腺的恶性疾病，它唤醒了已分化胰腺的潜在可塑性，而在致癌物的共同作用下，它无法恢复或阻止组织祖细胞准确分化或成熟。尽管人类胰腺癌被大量的免疫细胞浸润，但其仍然相对缺乏效应性免疫。

骨髓源性抑制细胞（MDSCs）是具有粒细胞形态（G-MDSCs）或多形核形态（PMN-MDSCs）或Mo-MDSC形态的未成熟髓类细胞。最近，大多研究认为这些细胞反映嗜中性粒细胞和单核细胞的病理激活，以采用免疫抑制表型。胚胎发生过程中沉积的组织驻留髓样细胞和来自骨髓的新募集细胞在胰腺肿瘤发生过程中都被转化上皮细胞利用。发生在骨髓中的深刻改变的骨髓细胞生成提供了胰腺癌作为全身性疾病的典型例子。未成熟的骨髓细胞被肿瘤上皮细胞分泌的生长因子和细胞因子扩增并募集到循环中，并在肿瘤浸润后进一步指示成为完全免疫抑制。从侵袭前疾病到侵袭性疾病的转变以 MDSC 数量的急剧增加为标志。 PMN-MDSCs 似乎在 PDA 中占主导地位，但可能与 Mo-MDSCs处于平衡状态。

巨噬细胞存在于身体的所有组织中，它们要么来源于胚胎发生过程中的卵黄囊（并在局部维持），要么由骨髓来源的炎性单核细胞补充。不同组织具有不同比例的卵黄囊来源和骨髓来源的巨噬细胞。在正常胰腺中，巨噬细胞主要来自卵黄囊。在正常情况下，通过 CCL2-CCR2 信号从骨髓募集的单核细胞在外周分化为巨噬细胞、树突状细胞和常驻单核细胞，参与免疫监视和炎症消退。胰腺癌分泌 CCL2 也会动员骨髓中的炎性单核细胞，循环中数量的增加与患者较差的存活率相关。

胰腺癌中各种免疫抑制手段之间的相互关系也需要一种独特的治疗方法，包括“重新教育”（re-education）而不是抑制骨髓细胞亚群。除了对TME中平衡点破坏减少外，这种策略的优点是可以保留和利用特定细胞表型的有益作用，而不是直接消除细胞类型。

生物物理学微环境

由活化的成纤维细胞和肿瘤上皮沉积的致密而复杂的 ECM，不仅仅是灌注和扩散的惰性屏障。胶原蛋白和HA满足增生的上皮细胞的代谢需要，并激活发育中肿瘤的多个细胞类型的信号通路。过高的间质压力不仅导致广泛的血管崩溃，而且对拴在基质上的细胞施加的张力负荷也驱动机械信号。

胰腺导管腺癌可以通过对比增强在影像学上与腺体神经内分泌肿瘤区分开来。尽管该策略在早期临床试验中取得了一些成功，但III期试验未能显示出对总体生存的改善。PDA中成纤维细胞和肿瘤上皮细胞分泌TGFβ增加促进胶原蛋白沉积，以及肿瘤上皮细胞的增殖和EMT，建立纤维化和基质硬度增加后肿瘤上皮细胞张力增加的前馈机制，进一步刺激肿瘤上皮分泌TGFβ。这种拉伸应力的“上升”也为 YAP-TAZ 转录程序的过度激活所介导的细胞增殖和迁移提供了有力的刺激，并且相同的机制是 CAF 中激活状态的建立和维持的基础。肿瘤细胞和成纤维细胞协同工作，创造一个促进它们相互生存和活动的极端微环境。

至今，即使研究者胰腺癌病理生理学的理解在加深、治疗手段在扩大，胰腺癌仍然以极具有挑战性的治疗抵抗机制迷惑着我们。复杂的、相互关联的、由细胞类型、基质沉积、重新连接的新陈代谢和极端的生物物理特性组成的异质环境是以一种逐步的方式构建的，恶性和非恶性细胞及其相互关系在疾病进展过程中协调地发展着。其结果是一种根深蒂固的组织逻辑，我们必须充分理解，不仅是为了实现持久的治疗作用，也是为了避免治疗上的灾难发生。

教授介绍：

Hingorani 实验室主要通过使用基因工程小鼠模型研究胰腺癌的分子和细胞起源。胰腺癌是一种几乎无一例外的致命疾病，它对所有形式的常规化疗和放疗都无效。在非常晚期之前共同混淆患者疾病诊断的相同因素也阻碍了对其发病机制的研究。通过定向表达小鼠胰腺中特定致癌基因和抑癌基因的关键突变，他们开发了模拟人类 PDA 从最早的浸润前病变到局部浸润和广泛转移性疾病的模型。这些研究还有助于确定具有独特临床和组织病理学特征的胰腺癌的独特遗传途径，并揭示了治疗漏洞。小鼠模型为疾病特异性检测和治疗策略的临床前研究提供了严格的平台，并且代表了实现由 Hingorani博士指导的胰腺癌加速转化中心 (CATPAC) 综合流行病学、检测和治疗目标的关键组成部分。

参考文献：

Hingorani, S.R. Epithelial and stromal co-evolution and complicity in pancreatic cancer.Nat Rev Cancer(2022). https://doi.org/10.1038/s41568-022-00530-w