在生物体中，外源性物质（Xenobiotics）包括药物进入机体后，机体的防御系统必然对这些外来物有所反应。一些药物可能以原形形式从人体排出，然而大多数药物则需要进行结构修饰才易于被排出，这一结构修饰的过程被称为“药物代谢”，也称为“生物转化”（Biotransformation）。药物在体内代谢不稳定，可能会带来一系列的生理问题，例如药物-药物相互作用（Drug-Drug Interactions, DDI）、酶功能的抑制和诱导等等，进而会导致药物的治疗失败。当两种或者多种药物同时服用时，其中一种药物通过DDI可能增加其它药物的反应速率，进而导致中间毒性代谢物的生成。同时作用于一种代谢酶的药物越多，DDI事件的发生概率就越大。比如，由单胺氧化酶（MAO）抑制剂引起的DDI事件给人们敲响了警钟，告诫人们在治疗抑郁和感染的临床案例中，不能同时服用多种药物。在药物的活性、毒性、生物利用度、分布和排出过程中，生物转化起到重要的作用。理解和掌握新化学实体的代谢途径，在人体中是如何转化的，对于药物结构的优化至关重要。因此，如果在药物开发的前期阶段，就对先导化合物的代谢反应进行预测，那么就能以较低的代价和较高的效率对药物进行安全性和有效性评价，帮助药物化学家对候选药物进行结构、活性以及理化性质的优化，从而指导药物设计。
近日，华东理工大学药学院唐赟教授课题组在美国化学会期刊Journal of Chemical Information and Modeling上发表了题为“Computational Prediction of Site of Metabolism for Ugt-Catalyzed Reactions”和“Multiclassification Prediction of Enzymatic Reactions for Oxidoreductases and Hydrolases Using Reaction Fingerprints and Machine Learning Methods”的研究论文[1,2]。两篇论文分别就UGT酶催化的代谢底物的代谢位点预测问题和代谢酶催化的代谢反应分类问题进行了探究。
（一）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）是二相药物代谢中最重要的酶类，其酶学编号为EC 2.4.21.17。UGT的主要作用是催化糖基（葡萄糖醛酸、葡萄糖和戊醛糖等）转移到配糖基底物分子上。经过UGT酶的糖苷化作用，糖基通常结合在底物分子的脂肪羟基、芳香羟基、羧酸、硫醇、氨基（一级、二级、三级和芳香）以及酸性碳原子上面进而使得该底物分子失去活性。糖苷化是许多外源性和内源性物质从人体消除的重要反应途径，因此UGT催化的代谢反应被认为是真正的解毒途径。但是也有一些药物（如吗啡）经过UGT的糖苷化作用而活化为活性代谢物，继续在人体发挥疗效。综合来看，UGT酶催化的二相代谢反应不仅仅推动了药物在体内的代谢过程，而且保护了机体不因毒性代谢物的积累而发生中毒现象。因此采用计算方法构建UGT酶催化反应的代谢位点预测模型有助于改进药物的代谢性质，避免不良的毒性反应。为了开展这个研究，作者分别从书籍、数据库和文献中挖掘了400个药物的UGT代谢位点数据，并采用原子环境指纹描述每一个代谢位点。然后作者运用机器学习、特征选择和数据采样方法构建了四个系列（AlOH、ArOH、COOH和Nitrogen）的局部模型和一个系列的全局模型，并且通过融合最好的局部模型和全局模型的结果，获得了更佳的预测结果，如图1所示。作者的代谢位点预测模型表现优异，能够为药物化学家提供一个可能的药代动力学性质优化工具[1]。
!图1. 局部模型和全局模型的组合结果。](https://img.haomeiwen.com/i77550/4111f2391b969fd0.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240)
（二）在代谢途径或者代谢网络领域，对酶催化的反应进行分类一直是人们关注的重点。目前，随着高通量技术的快速发展，越来越多的未知催化功能的酶结构被解析出来。由于构建生物化学网络需要对催化酶的功能有清楚的认识，如何建立代谢酶与代谢反应之间的联系、简单高效地获取某种反应的催化酶信息、或者如何为某种未知功能的酶指定其催化的代谢反应，一直是人们力求解决的问题。目前形势下，蛋白催化功能的分类标准是由国际酶学委员会分类系统定义的，并且在化学和生物学领域被广泛采用。酶学委员会根据一种酶催化的反应类型为这种酶指定编号EC a.b.c.d，因此在酶学委员会分类系统中，酶的催化功能和其催化的反应类型具有关联性。基于此，作者设想可以通过预测给定反应的酶编号，获取某种酶的催化信息，由此构建了酶催化反应的多分类预测模型。作者首先从KEGG和Rhea数据库中收集了4290条反应数据，随后分别使用三种反应指纹（RDF，SRF和TRF）描述每一条代谢反应，然后使用机器学习方法构建了一系列的水解反应和氧化还原反应的预测模型并且获得了不错的预测结果，其流程图如图2所示。十倍交叉验证和留一交叉验证的结果表明这些多分类模型具有很强的泛化能力。异常点分析的结果也为作者的模型设置了应用域，使得模型预测结果更可信。由于作者的模型覆盖了水解反应和氧化还原反应的所有酶类，因此这些模型可应用于大部分的未知反应预测，从而有效地为某种酶寻找其可能的代谢反应[2]。
图2. 模型构建工作流。
参考文献：
[1] Cai Y, Yang H, Li W, Liu G, Lee PW, Tang Y. Computational prediction of site of metabolism for UGT-catalyzed reactions. J. Chem. Inf. Model., 2019, 59(3): 1085-1095. DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00851
[2] Cai Y, Yang H, Li W, Liu G, Lee PW, Tang Y. Multi-classification prediction of enzymatic reactions for oxidoreductases and hydrolases using reaction fingerprints and machine learning methods. J. Chem. Inf. Model., 2018, 58(6): 1169-1181. DOI: 10.1021/acs.jcim.7b00656
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