文献精读 肿瘤总体论（上）

文献精读 肿瘤总体论（上）

The Hallmarks of Cancer

Douglas Hanahan 道格拉斯·哈纳罕(美) 教授，生物学家，院士 (1951~) 首个转基因鼠肿瘤模型

Robert Allan Weinberg 罗伯特·阿伦·温伯格(美) 教授，生物学家，院士(1942~)

代表作

• the Hallmarks of Cancer (Review)

• Hallmarks of Cancer: the next generation

• the Biology of Cancer (Book)

几个“第一” 原癌基因：Ras、抑癌基因Rb、Whitehead创始人

Mutation Theory of Cancer

突变致癌学说

• Activation of proto-oncogenes 原癌基因激活 Ras, MYC...

• Inactivation of Tumor Suppressor Genes 抑癌基因失活 Rb, p53, PTEN...

Tumor follows Darwinian evolution

肿瘤遵循达尔文进化论

• 经历持续的演变过程

• 涉及多个限速步骤

• 多步骤多阶段多因素

• 肿瘤的“进化树”

Six Acquired Capacities

Self-Sufficiency in Growth Signals 自给自足的生长信号

• 胞外生长信号的改变

• 跨膜转导受体的突变

• 胞内信号通路的异常

肿瘤细胞的第一个获得性特征是自给自足的生长信号。与正常细胞不同，肿瘤的增殖通常不依赖于外源的生长信号，这种自给自足的生长方式主要由三大机制决定，分别涉及了胞外生长信号、跨膜转导受体和胞内信号通路的改变。在胞外生长信号方面，肿瘤细胞能够产生大量自分泌的生长因子，通过与相关应跨膜受体结合形成正反馈的调节环，持续促进肿瘤细胞的生长增殖，典型的例子就是 PDGF(血小板源性生长因子)。在跨膜转导受体方面，肿瘤细胞的生长因子受体通常是过表达的。高表达的受体会使肿瘤细胞对生长因子变得敏感，此外还可以激活配体非依赖的信号活化，使肿瘤细胞呈现生长因子非依赖性生长的恶性转化。典型的例子就是 EGFR(表皮生长因子受体)。在胞内信号通路方面，肿瘤细胞内表现出多个通路的异常激活，比如癌基因 Ras 突变之后，激活 MAPK 途径，促进细胞的生长增殖。最后除了肿瘤细胞本身之外，以成纤维细胞、内皮细胞为代表的基质细胞，也可以释放促肿瘤的生长因子，这就是细胞通讯影响肿瘤生长的基本观点。

Insensitivity to Antigrowth Signals抗生长信号的不敏感

• 阻断抗生长通路
• 抑制细胞分化

肿瘤细胞主要通过两种方式来抵抗生长信号，一是阻断抗生长，二是抑制分化。在阻断抗生长的众多机制当中，大部分都与原癌基因Rb有关，而造成Rb通路发生变化的原因主要有三个。

第一，TGF-β突变，无法调节蛋白的磷酸化，

第二某些病毒蛋白也可以与Rb结合产生竞争性抑制进而降解Rb蛋白。

第三，肿瘤细胞可以关闭传递抗生长信号的整合素和细胞黏附分子的表达，导致肿瘤细胞对抗生长信号钝化。

在抑制分化方面myc-max-mad之间可以形成异源二聚体，其中myc-max的作用是激活增殖，而mad-max则促进分化。在肿瘤细胞内myc蛋白通常是过表达的，这会使得myc-max生成增加，最终抑制细胞的分化。

Evading Apoptosis逃避细胞凋亡

• 细胞的凋亡途径
• 肿瘤抗凋亡机制

肿瘤细胞主要通过三种机制逃避凋亡：

1. 抑癌基因 P53 的突变
2. PI3K/AKT 通路的异常激活
3. 诱饵受体的增加

Limitless Replicative Potential 潜力无限的复制能力

• Hayflick界限（海夫利克界限：正常细胞的有限增殖规律）
• 端粒（由6个碱基重复序列(TTAGGG)组成）&端粒酶（一种特殊的端粒合成酶，由RNA和蛋白质组成，核糖核蛋白复合体，以自身RNA为模板合成端粒DNA）

肿瘤细胞主要通过端粒维持机制来获得无限复制的能力，其中端粒酶介导的端粒延长是细胞分裂的主要补偿机制，但是目前也有少数肿瘤或者是有生化细胞利用端粒酶非依赖的替代途径进行无限复制。

Sustained Angiogenesis 持续的血管新生

• 促/抗血管生成因子
• 肿瘤血管新生开关
• 血管新生调节机制

肿瘤的血管生成机制提供了一种特殊的治疗靶点，研制血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，将成为肿瘤防治的一个重要的途径

Tissue invasion & metastasis 组织侵袭和转移

• 肿瘤转移是主要死因
• 肿瘤转移的分子基础

肿瘤的侵袭转移是临床治疗的最大障碍之一，侵袭转移本身是一个极其复杂的过程，它主要包括了粘附、降解、移动和增殖四个基本步骤，其中细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的粘附作用改变是侵袭转移的始动步骤，而蛋白酶能够降解细胞外基质的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤的侵袭转移过程当中起到了关键的作用。

总结

Weinberg提出的肿瘤细胞六个获得性特征，他们分别是自分泌生长、抗生长钝化、逃避凋亡、无限复制、血管新生和侵袭转移。

1. 自分泌生长是肿瘤细胞的始动因素，典型的例子就是原癌基因Ras的激活，它使得细胞具有了激活增殖的能力。
2. 在抗生长钝化方面，抑癌基因Rb失活会使得相关的通路发生改变，导致细胞对抗生长信号不敏感。
3. 在逃避细胞凋亡方面，肿瘤细胞可能会出现P53突变，使得相关蛋白功能丧失，无法结合促凋亡蛋白Bax，进而阻碍凋亡的途径。
4. 在无限复制方面，肿瘤细胞通过上调端粒酶的合成来修复端粒的损耗。
5. 在血管新生方面，肿瘤细胞具有血管新生开关，上调以VEGF为代表的促血管因子的表达。
6. 最后在侵袭转移方面，E-Cadherin功能丧失则是肿瘤细胞获得侵袭和转移功能的关键性步骤。

从理论上讲，所有的肿瘤细胞都具有以上六个获得性的特征，但是这些获得性特征在不同肿瘤类型以及不同发展阶段当中出现的顺序以及频次是略有差异的。一般情况下，自分泌生长和抗生长钝化，均出现在肿瘤发生的初期阶段，侵袭转移位居肿瘤进展的晚期，而逃避凋亡、无限复制和血管新生则出现在肿瘤发展的不同阶段。相应的通过这些获得性特征所得到的功能也有着显着的差别。在某些肿瘤当中，一种特异性的基因改变可能仅仅使之获取单一的功能，而在另外一种肿瘤当中则可能诱发获取几种不同的功能。举个例子，抑癌基因P53突变在某种肿瘤当中可能会促进血管的新生，而在另外一种肿瘤当中又可能抵抗凋亡，或者同时具有血管新生以及抵抗凋亡两个获得性特征。