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轻松解读:美国批准首个基因治疗癌症方法(CAR-T疗法)是什么?

轻松解读:美国批准首个基因治疗癌症方法(CAR-T疗法)是什么?

作者: QING科学 | 来源:发表于2017-09-01 03:40 被阅读378次

    原创 : 赵奕青 QING科学

    这是[QING科学]第34篇内容
    第17篇原创


    今日凌晨(2017年8月31日),美国食品药品监督管理局(FDA)批准诺华的CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel)上市,用于治疗3-25岁急性淋巴白血病(ALL)。这是FDA批准的首款基因治疗,也意味着癌症治疗领域迎来全新的时代。
    此刻,生物科研圈和医疗圈被这个新闻刷屏,相信近期各大新闻媒体也将报道这一人类健康史上的大事件。我们且不谈其暂时天价的治疗费用,也不说目前针对的疾病是罕见癌症,更不在此讨论其明确的疗效不良反应。只针对看似高深的医学生物学概念进行解释,让大家能够理解CAR-T治疗的思路与概念,能够听/看“懂”相关报道,并在将来能够辨别真伪治疗方案。

    什么是CAR-T治疗?

    所谓的CAR-T治疗,全名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),首先从患者体内收集T细胞,然后在体外进行修饰,再将其打入到患者体内,从而精准靶向或杀伤癌细胞。
    首先,了解一下CAR-T的基本流程和原理:

    CAR-T,这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。
    CAR-T治疗,简单来说是五步:

    1. 从癌症病人身上分离免疫T细胞。
    2. 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞、并同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗原受体 (CAR),T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它是一个带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动自杀性袭击,与之同归于尽的“黄继光”T细胞!
    3. 体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞(体型越大,需要细胞越多)。
    4. 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
    5. 严密监护病人,尤其控制前几天身体的剧烈反应(原因后说),搞定收工。
      —— 菠萝(李治中)
    图1:CAR-T的基本流程(1.提取病人T细胞-2.基因工程加入CARs-3.体外大量扩增-4.输回病患体内)

    癌细胞为什么这么顽固和可怕?

    癌症(恶性肿瘤),指细胞不正常增生。
    细胞分裂或增殖本是一个普遍发生的生理过程。正是机体细胞的增殖和凋亡,才让生物体的生长、发育、新陈代谢得以运转。通常,细胞的增殖与凋亡会达到平衡,并通过严谨的调控保证器官和组织的完整性。

    但有些细胞发生了变异:分裂失控,大量的增生却不凋亡,还会局部侵入周遭正常组织,甚至经由体内循环系统或淋巴转移到身体其他部分。当这些不受控制的细胞(异类)大量增生,占据了各个组织正常细胞的位置、吸收其营养,也就造成各大组织无法正常运行、功能受损,进而威胁机体(人体)生命。

    对于癌症常见的治疗方案为结合化学疗法、放射疗法以及手术等,即通过手术物理清除癌细胞,通过化学试剂杀死癌细胞。而CAR-T 疗法属于免疫疗法:通过体外基因改造病人自体免疫细胞来清除癌细胞。


    图2:细胞不同程度的增生:正常组织、细胞增生(良性肿瘤)、异常增生(癌变)

    什么是白血病呢?和癌症的关系是什么?

    白血病,是一类癌症种类的统称。通常发病于骨髓,造成不正常白细胞的大量增生。骨髓是人体的造血组织,运输氧气的红细胞,止血用的血小板,杀菌的白细胞都是由骨髓生成。不成熟的白细胞增生,使得骨髓产生其他血细胞的功能降低,进而导致身体机能出现出血、瘀斑、疲倦、感染风险增加等问题。

    白血病是最常见的儿童癌症,而此次诺华的CAR-T疗法针对治疗就是3-25岁的急性淋巴白血病。

    当有异物侵入人体,是免疫系统在保护着我们,那

    免疫系统是什么? 是如何对抗“健康敌人”呢?

    免疫系统由免疫细胞、免疫组织和它们所分泌的生化物质构成,它保护着身体不受病毒、细菌和其他入侵者的干扰。但是癌症经常能找到办法躲开免疫系统,或是令其失去战斗能力。免疫疗法能帮助免疫系统把癌症视为一种威胁,并对它展开攻击。

    免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的“国防军”,保卫人体不受到外部或内部“敌人”的侵害。
    外部的“敌人”,主要就是病毒、细菌、真菌等病原体,有名的禽流感就是其中一员;内部的“敌人”,则主要指癌细胞。
    “国防军”工作的流程:先有少量“侦察部队”发现入侵的“敌人”,然后把“敌人”的信息传递到“国防军”的“军营”(骨髓),“军营”产生大量“战斗部队”,赶过去消灭“敌人”。
    能不能消灭“敌人”,主要看两方面:

    • “侦察部队”能不能识别“敌人”
    • “战斗部队”能不能消灭“敌人”

    免疫系统对消灭外部的“敌人”(病毒、细菌等病原体)比较有经验,大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的“敌人”——癌细胞,免疫系统的表现要差多了,正所谓“家贼难防”。原因有很多,比如:

    • 癌细胞会产生一些伪装(如糖蛋白或黏多糖)把自己包起来,让免疫系统的“侦察部队”识别不出来。
    • 癌细胞来源于体内正常细胞,跟正常细胞很相似,免疫系统难以识别。
    • 癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了,而不容易被识别的则存活下来,造成“免疫选择”的效果,就跟自然选择一样,癌细胞也会发生“进化”,越来越不容易被免疫系统识别。
    • 癌细胞繁殖迅速,即使能被识别,免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。 ——《癌症免疫疗法的“神话”》
    图3:人体的免疫系统

    侦查工具与敌军信号:抗体和抗原

    抗原(antigen),简单来说,就是敌人散发出的异样信息;而抗体(antibody),正是我们识别敌人信号的工具,由战斗部队携带.当抗体监测到抗原,可以“标记”敌军,以引导国防军前往攻击、歼灭或者共存亡。


    图4:抗原与抗体

    人们注射疫苗,正是利用这样的原理。注射适量灭活(失去细胞毒性)的抗原,让机体产生免疫反应,识别、生成对应的抗体,以达到预防作用。这样,当人体真正面对相应病毒时,已经有了作战策略。

    国防军主力:T淋巴细胞

    T细胞,是淋巴细胞的一种,源自骨髓,形成于胸腺。在免疫反应中扮演着战士的作用,主要功能就是杀死“敌人”。而基因改造的自体免疫疗法,就是通过基因改造,将T淋巴细胞这个军团进行装备升级、集体训练,提高战斗力,确保精准歼灭敌军。


    图5:免疫细胞的形成

    超级战士:自体细胞的体外基因修饰后的CAR-T细胞

    CAR-T细胞,就是一种升级后的超级战士。我们利用基因工程给T细胞加上能够识别肿瘤细胞又能激活T细胞打仗的嵌合抗体受体(CAR),T细胞就如图6所示,升级成了超级战士。随时准备找到对应的癌细胞,并发动攻击。


    图6:基因修饰后的T细胞(T细胞-编入“CAR受体”-成为CAR-T细胞)

    这就是今日(2017年8月31日)获批的CAR-T疗法的原理和过程。这是FDA批准的首款基因治疗,也意味着癌症治疗领域迎来全新的时代。

    后记

    风险与挑战

    自体免疫细胞的疗法,给患者带来了极大的生存希望,但也不能忽视其中的风险。激活免疫系统是一把双刃剑,它既是有效的抗癌方法,同时也会给患者带来威胁。

    CAR-T也不是完美的,病人接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险:细胞因子风暴,也叫细胞因子释放综合征 。产生的原因是T细胞在杀死其它细胞,比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白,叫细胞因子,它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体,这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应,平时我们扁桃体发炎啥就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了,于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子,引起惊人的免疫反应,这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人超高烧不退,如果不控制好,很有可能就救不过来了。这就是为什么说CAR-T的最后一步是严密监护病人,这其实非常关键。

    另外,我们需要学会辨别真伪信息,警惕骗子借“癌症免疫疗法”的概念行骗。一个治疗方案,从研发、试验到获批、应用,是一条漫长且慎重的过程。特别在癌症的治疗上,即使很多研究正在进行中,并不代表可以应用于临床或具有普遍治愈性。
    盲目的相信市面上标榜所谓“治愈癌症最新科研成果”,等同于盲信“千年土方、秘方”,花销巨大且不说,延误治疗、错误治疗而致命实则可惜。2016年的魏哲西事件,正是这类情况的典型代表。

    希望与光明

    在临床试验中,有 63 例患有急性淋巴细胞白血病的儿童和青年接受了 CAR-T 治疗,其中 83% 的患者在治疗后三个月内病情就得到了极大地缓解。六个月后,依然有 89% 的患者存活于世,即便 12 个月后,还是有 79% 的人健在。

    CAR-T在获批上市之前,已经经过若干年的临床试验,Emily Whitehead 正是第一位儿童试验者和首位治愈者。

    2012年,家住费城的小姑娘Emily Whitehead,被确诊为罕见白血病,家长几乎绝望了。费城儿童医院 Carl June医生和他的团队正好开展CAR-T细胞治疗临床试验。他们将Emily纳入为第一个儿童患者。在临床试验一个月后,Emily血癌细胞消失,她的癌症被完全抑制下去。迄今为止,Emily战胜白血病并健康生活5年了,12岁的她正迈向美丽的花季。

    图7:Emily Whitehaed的康复过程 (5岁、6岁、7岁、8岁)

    此次的CAR-T疗法是针对罕见的急性淋巴白血病,但相信迈出自体免疫细胞基因治疗的第一步,就会有第二步、第三步,为更多的种类的癌症患者提供生的希望。

    参考文献:
    1.https://www.technologyreview.com/s/608771/the-fda-has-approved-the-first-gene-therapy-for-cancer/
    2.全球第一个接受CAR-T治疗的白血病女孩,如今12岁了; 药明康德
    3.https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%99%8C%E7%97%87;
    4.https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85;
    5.CAR-T免疫治疗,治愈癌症不是梦;菠萝
    6.癌症免疫疗法的“神话”;希波克拉底门徒
    7.Emily Whitehead Foundation (Philipsburg, PA);
    8.First gene therapy — ‘a true living drug’ — on the cusp of FDA approval;
    9.全球首款CAR-T疗法获批准,它将如何终结白血病?卡尔.朱恩等,环球科学;

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