原创 : 赵奕青 QING科学
这是[QING科学]第34篇内容
第17篇原创
今日凌晨（2017年8月31日），美国食品药品监督管理局（FDA）批准诺华的CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel)上市，用于治疗3-25岁急性淋巴白血病（ALL）。这是FDA批准的首款基因治疗，也意味着癌症治疗领域迎来全新的时代。
此刻，生物科研圈和医疗圈被这个新闻刷屏，相信近期各大新闻媒体也将报道这一人类健康史上的大事件。我们且不谈其暂时天价的治疗费用，也不说目前针对的疾病是罕见癌症，更不在此讨论其明确的疗效不良反应。只针对看似高深的医学生物学概念进行解释，让大家能够理解CAR-T治疗的思路与概念，能够听/看“懂”相关报道，并在将来能够辨别真伪治疗方案。
什么是CAR-T治疗？
所谓的CAR-T治疗，全名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），首先从患者体内收集T细胞，然后在体外进行修饰，再将其打入到患者体内，从而精准靶向或杀伤癌细胞。
首先，了解一下CAR-T的基本流程和原理：
CAR-T，这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T治疗，简单来说是五步：
- 从癌症病人身上分离免疫T细胞。
- 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞、并同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗原受体 （CAR），T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“黄继光”T细胞！
- 体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
- 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
- 严密监护病人，尤其控制前几天身体的剧烈反应（原因后说），搞定收工。
—— 菠萝（李治中）
图1：CAR-T的基本流程（1.提取病人T细胞-2.基因工程加入CARs-3.体外大量扩增-4.输回病患体内）
癌细胞为什么这么顽固和可怕？
癌症(恶性肿瘤)，指细胞不正常增生。
细胞分裂或增殖本是一个普遍发生的生理过程。正是机体细胞的增殖和凋亡，才让生物体的生长、发育、新陈代谢得以运转。通常，细胞的增殖与凋亡会达到平衡，并通过严谨的调控保证器官和组织的完整性。
但有些细胞发生了变异：分裂失控，大量的增生却不凋亡，还会局部侵入周遭正常组织，甚至经由体内循环系统或淋巴转移到身体其他部分。当这些不受控制的细胞（异类）大量增生，占据了各个组织正常细胞的位置、吸收其营养，也就造成各大组织无法正常运行、功能受损，进而威胁机体（人体）生命。
对于癌症常见的治疗方案为结合化学疗法、放射疗法以及手术等，即通过手术物理清除癌细胞，通过化学试剂杀死癌细胞。而CAR-T 疗法属于免疫疗法：通过体外基因改造病人自体免疫细胞来清除癌细胞。
图2:细胞不同程度的增生：正常组织、细胞增生（良性肿瘤）、异常增生（癌变）
什么是白血病呢？和癌症的关系是什么？
白血病，是一类癌症种类的统称。通常发病于骨髓，造成不正常白细胞的大量增生。骨髓是人体的造血组织，运输氧气的红细胞，止血用的血小板，杀菌的白细胞都是由骨髓生成。不成熟的白细胞增生，使得骨髓产生其他血细胞的功能降低，进而导致身体机能出现出血、瘀斑、疲倦、感染风险增加等问题。
白血病是最常见的儿童癌症，而此次诺华的CAR-T疗法针对治疗就是3-25岁的急性淋巴白血病。
当有异物侵入人体，是免疫系统在保护着我们，那
免疫系统是什么? 是如何对抗“健康敌人”呢？
免疫系统由免疫细胞、免疫组织和它们所分泌的生化物质构成，它保护着身体不受病毒、细菌和其他入侵者的干扰。但是癌症经常能找到办法躲开免疫系统，或是令其失去战斗能力。免疫疗法能帮助免疫系统把癌症视为一种威胁，并对它展开攻击。
免疫系统就是人体内一群器官、细胞和分子物质组成的“国防军”，保卫人体不受到外部或内部“敌人”的侵害。
外部的“敌人”，主要就是病毒、细菌、真菌等病原体，有名的禽流感就是其中一员；内部的“敌人”，则主要指癌细胞。
“国防军”工作的流程：先有少量“侦察部队”发现入侵的“敌人”，然后把“敌人”的信息传递到“国防军”的“军营”（骨髓），“军营”产生大量“战斗部队”，赶过去消灭“敌人”。
能不能消灭“敌人”，主要看两方面：
- “侦察部队”能不能识别“敌人”
- “战斗部队”能不能消灭“敌人”
免疫系统对消灭外部的“敌人”（病毒、细菌等病原体）比较有经验，大多能产生足够的战斗部队去消灭之。而对于内部的“敌人”——癌细胞，免疫系统的表现要差多了，正所谓“家贼难防”。原因有很多，比如:
- 癌细胞会产生一些伪装（如糖蛋白或黏多糖）把自己包起来，让免疫系统的“侦察部队”识别不出来。
- 癌细胞来源于体内正常细胞，跟正常细胞很相似，免疫系统难以识别。
- 癌细胞被识别出来的难易程度不同。容易被识别出来的癌细胞很快就被消灭了，而不容易被识别的则存活下来，造成“免疫选择”的效果，就跟自然选择一样，癌细胞也会发生“进化”，越来越不容易被免疫系统识别。
- 癌细胞繁殖迅速，即使能被识别，免疫系统消灭癌细胞的速度赶不上癌细胞增多的速度。 ——《癌症免疫疗法的“神话”》
图3：人体的免疫系统
侦查工具与敌军信号：抗体和抗原
抗原（antigen），简单来说，就是敌人散发出的异样信息；而抗体（antibody），正是我们识别敌人信号的工具，由战斗部队携带.当抗体监测到抗原，可以“标记”敌军，以引导国防军前往攻击、歼灭或者共存亡。
图4：抗原与抗体
人们注射疫苗，正是利用这样的原理。注射适量灭活（失去细胞毒性）的抗原，让机体产生免疫反应，识别、生成对应的抗体，以达到预防作用。这样，当人体真正面对相应病毒时，已经有了作战策略。
国防军主力：T淋巴细胞
T细胞，是淋巴细胞的一种，源自骨髓，形成于胸腺。在免疫反应中扮演着战士的作用，主要功能就是杀死“敌人”。而基因改造的自体免疫疗法，就是通过基因改造，将T淋巴细胞这个军团进行装备升级、集体训练，提高战斗力，确保精准歼灭敌军。
图5：免疫细胞的形成
超级战士：自体细胞的体外基因修饰后的CAR-T细胞
CAR-T细胞，就是一种升级后的超级战士。我们利用基因工程给T细胞加上能够识别肿瘤细胞又能激活T细胞打仗的嵌合抗体受体（CAR），T细胞就如图6所示，升级成了超级战士。随时准备找到对应的癌细胞，并发动攻击。
图6：基因修饰后的T细胞（T细胞-编入“CAR受体”-成为CAR-T细胞）
这就是今日（2017年8月31日）获批的CAR-T疗法的原理和过程。这是FDA批准的首款基因治疗，也意味着癌症治疗领域迎来全新的时代。
后记
风险与挑战
自体免疫细胞的疗法，给患者带来了极大的生存希望，但也不能忽视其中的风险。激活免疫系统是一把双刃剑，它既是有效的抗癌方法，同时也会给患者带来威胁。
CAR-T也不是完美的，病人接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征 。产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应，平时我们扁桃体发炎啥就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么说CAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。
另外，我们需要学会辨别真伪信息，警惕骗子借“癌症免疫疗法”的概念行骗。一个治疗方案，从研发、试验到获批、应用，是一条漫长且慎重的过程。特别在癌症的治疗上，即使很多研究正在进行中，并不代表可以应用于临床或具有普遍治愈性。
盲目的相信市面上标榜所谓“治愈癌症最新科研成果”，等同于盲信“千年土方、秘方”，花销巨大且不说，延误治疗、错误治疗而致命实则可惜。2016年的魏哲西事件，正是这类情况的典型代表。
希望与光明
在临床试验中，有 63 例患有急性淋巴细胞白血病的儿童和青年接受了 CAR-T 治疗，其中 83％ 的患者在治疗后三个月内病情就得到了极大地缓解。六个月后，依然有 89％ 的患者存活于世，即便 12 个月后，还是有 79％ 的人健在。
CAR-T在获批上市之前，已经经过若干年的临床试验，Emily Whitehead 正是第一位儿童试验者和首位治愈者。
2012年，家住费城的小姑娘Emily Whitehead，被确诊为罕见白血病，家长几乎绝望了。费城儿童医院 Carl June医生和他的团队正好开展CAR-T细胞治疗临床试验。他们将Emily纳入为第一个儿童患者。在临床试验一个月后，Emily血癌细胞消失，她的癌症被完全抑制下去。迄今为止，Emily战胜白血病并健康生活5年了，12岁的她正迈向美丽的花季。
图7：Emily Whitehaed的康复过程
（5岁、6岁、7岁、8岁）
此次的CAR-T疗法是针对罕见的急性淋巴白血病，但相信迈出自体免疫细胞基因治疗的第一步，就会有第二步、第三步，为更多的种类的癌症患者提供生的希望。
参考文献：
1.https://www.technologyreview.com/s/608771/the-fda-has-approved-the-first-gene-therapy-for-cancer/；
2.全球第一个接受CAR-T治疗的白血病女孩，如今12岁了; 药明康德；
3.https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%99%8C%E7%97%87;
4.https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85;
5.CAR-T免疫治疗，治愈癌症不是梦；菠萝；
6.癌症免疫疗法的“神话”；希波克拉底门徒；
7.Emily Whitehead Foundation (Philipsburg, PA)；
8.First gene therapy — ‘a true living drug’ — on the cusp of FDA approval；
9.全球首款CAR-T疗法获批准，它将如何终结白血病？卡尔.朱恩等，环球科学；
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